83例肝豆状核变性患者的临床特征分析

纪 雷， 张 莹， 孔 丽， 赵素贤， 崔 坡， 张庆山， 孔令波， 任伟光

河北医科大学第三医院 中西医结合肝病科， 石家庄 050051

肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson’s disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢相关疾病。我国WD患病率为1.96/10万，明显高于欧美国家[1]。WD发病基因ATP7B编码转运P型ATP酶，参与铜的跨膜转运，当其发生基因变异时，铜的转运与代谢发生障碍，过量蓄积于肝、脑、肾等部位，造成多系统损害[2]。该病起病隐匿，临床表现多样，因此早期诊断困难，易造成漏诊误诊。现将本院收治的83例WD患者的临床特征总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2013年4月—2021年8月在本院确诊的WD患者的病历资料。纳入标准：参考《中国肝豆状核变性诊治指南2021》[3]，结合肝损伤及椎体外系受损表现，角膜K-F环阳性，血清铜蓝蛋白下降，24 h尿铜升高及影像学表现确诊WD。排除标准：合并自身免疫性疾病或其他原因引起的胆汁淤积性肝病者。

2 结果

2.1 一般资料 共收集WD患者83例，其中男40例，女43例，男女比1:1.075；发病年龄3～63岁，平均(21.16±14.87)岁，其中≤18岁者39例(46.99%)。从发病到确诊的时间为1～37年，中位7年。有明确WD家族史者5例，疑似家族史者2例。83例患者中以肝损伤为首发表现者(肝型)53例(63.86%)；以神经系统损伤为首发表现者(脑型)6例(7.23%)；同时具有肝脏及神经系统症状者(混合型)18例(21.69%)；以骨骼等其他系统损伤为首发症状者(其他型)6例(7.23%)。各临床分型及年龄分布特点见表1。

2.2 临床表现 (1)肝脏受损情况：主要表现为乏力、纳差19例，腹胀、腹痛17例，皮肤巩膜黄染12例，双下肢水肿9例及单纯转氨酶升高5例。临床诊断为慢性肝炎27例(轻度9例、中度15例、重度3例)，肝硬化31例(肝硬化合并食管胃底静脉曲张出血8例，肝硬化合并肝性脑病3例)，肝衰竭5例(慢加急性肝衰竭4例，暴发性肝衰竭1例)，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎和酒精性肝病合并肝豆状核变性各1例，无症状型5例(2例因姐姐或弟弟确诊WD后发现仅铜蓝蛋白水平下降)。(2)神经系统受损症状：主要表现震颤、口下颌肌张力障碍、运动迟缓及精神异常，其中四肢震颤16例，言语不清、说话慢11例，动作迟缓、走路姿势异常9例，精神异常5例(反应迟钝、注意力不集中、智力下降、学习成绩下降及记忆力下降各1例)。(3)骨关节损伤6例，其中双膝、双踝疼痛4例，双下肢畸形1例，胸骨凹陷1例。

2.3 角膜K-F环及实验室检查 (1)角膜K-F环阳性62例(74.69%)，不同临床分型的K-F环结果见表2。(2)铜生化：血清铜蓝蛋白水平下降79例(95.18%)，不同临床类型之间血清铜蓝蛋白水平差异无统计学意义(F=1.013，P>0.05)；24 h尿铜水平升高73例(87.95%)。不同临床类型之间铜生化特征见表2。(3)血生化：ALT或AST升高52例(62.65%)，低蛋白血症30例(36.14%)；肌酐水平升高2例(2.41%)。(4)血常规：贫血40例(48.19%)，其中轻度33例、中度6例、重度1例。

2.4 头颅影像学检查 17例患者行头颅CT或MRI检查，显示为多发异常信号，累及的部位依次为基底节区8例，脑干、丘脑各4例，豆状核、尾状核各2例，脑白质变性、脑室系统扩张及脑沟、池、裂增宽各1例。

2.5 肝组织病理学检查 25例患者行肝组织病理检查，结果显示，慢性肝炎期12例，主要表现为汇管区炎性细胞浸润、胆管上皮变性、小叶内灶性炎症，伴较多铜颗粒沉积；肝硬化期10例，表现为汇管区扩大纤维化，纤维间隔内铜颗粒沉积及小胆管破坏、增生、间隔周围肝细胞胆盐淤积性改变及铜颗粒沉积；3例肝细胞呈大小泡混合性脂变，伴少量铜颗粒沉积。

2.6 ATP7B基因检测 30例患者行基因检测，其中25例(83.3%)患者检测结果异常(复合杂合突变18例，杂合突变4例及纯合突变3例)；共检测到30种不同的ATP7B等位基因突变，包括20种错义突变、6种剪接错误及4种基因多态。最常见的等位基因突变为外显子8的c.2333G>T/p.R778L，等位基因频率为60%；其次为外显子13的c.2975C>T/p.P992L、外显子11的c.2621C>T./p.A874V及外显子16的c.4003G>C/p.V1140A，等位基因频率依次为24%、12%及4%。

3 讨论

WD可累及多个器官，临床表现多样，易漏诊或误诊，尽管基因诊断技术有助于症状前期或产前诊断，但全面认识WD的临床表现、体征及辅助检查特征仍具有重要意义。

表1 不同临床类型WD患者发病年龄的特点Table 1 Age characteristics of different clinical types of Wilson’s disease

表2 不同临床类型WD患者铜代谢及角膜K-F环特征Table 2 Characteristics of copper metabolism and corneal K-F ring in different clinical types of Wilson’ s disease

本研究显示，WD患者年龄最小为3岁，其中年龄≤18岁者39例(46.99%)，平均年龄(21.16±14.87)岁，首次发病年龄3～63岁，与既往文献[4]报道相符。我国曾有报道[5]肝酶水平升高、铜蓝蛋白水平下降的8月龄婴儿经基因检测确诊为WD，因此年龄不能作为排除本病的依据，相反婴幼儿及老年人出现不明原因肝损伤应警惕WD的可能。WD为常染色体隐性遗传病，既往报道[6]男性患者患病率略高于女性，其机制可能与雌激素水平与铁代谢差异有关，但本研究样本男女比例为1∶1.075，女性稍多于男性。WD有一定家族聚集倾向[7]，本研究中5例患者因有明确家族史而早期诊断。因此，对已确诊WD患者的直系亲属应早期行ATP7B基因检测以明确诊断[8]。

本研究中，WD患者以肝病症状多见，临床分型以肝型和同时具有肝脏和神经系统表现的混合型为主，临床表现为急性肝炎、慢性肝炎反复发作、肝硬化，甚至肝衰竭。其中，已进展为肝硬化者31例(8例合并食管胃底静脉曲张出血，3例合并肝性脑病，5例因急性或慢加急性肝衰竭就诊)，提示WD所致肝损伤起病隐匿，且发展迅速，若不能早期诊断和及时治疗，可发展致肝硬化甚至肝衰竭等不可逆的肝损伤，从而影响生存预后[9-10]。另有部分患者因查体发现肝脾肿大或肝功能异常就诊，无明显临床症状，如果接诊医师对WD缺乏足够认识，则易误诊为其他肝病[11]。本研究中，WD患者从发现异常到确诊WD历经1～37年，表明该病极易误诊或漏诊，应引起临床医师的高度重视。

WD脑型患者主要表现为震颤、口下颌肌张力障碍、运动迟缓及精神症状，与既往文献报道[12-14]大致相符，其中精神症状主要表现为记忆力下降、注意力不集中及学习成绩下降。本研究中，WD患者精神症状发生率为6.02%，低于既往报道[15-16]的14%～24.8%，考虑与精神症状早期表现不明显有关。WD的临床表现复杂多样，除常见的肝脏及椎体外系受损等，还可能出现骨骼系统受累[17]。本研究中，6例患者出现骨关节疼痛，确诊前一直误诊为骨关节疾病，这类患者往往因误诊为骨关节疾病而行手术治疗[18]，应引起临床医师的注意。

血清铜蓝蛋白是诊断WD常用的实验室指标。本研究中，79例(95.18%)WD患者出现血铜蓝蛋白水平下降。然而，血清铜蓝蛋白并非WD的特异性指标，在营养不良、自身免疫性疾病患者中亦可见铜蓝蛋白水平下降，在重症感染、结核、胆汁淤积等情况下升高，具有一定的假阳性和假阴性可能。当过量的铜无法与铜蓝蛋白结合，也无法经胆道排出时，可出现尿铜水平升高。因此，24 h尿铜检测是诊断WD的有效手段。本研究中，73例(87.95%)WD患者尿铜水平升高。此外，K-F环也是WD的诊断标准之一。本研究中，K-F环阳性检出率仅为74.69%，与既往文献[19]报道较为一致。但K-F环阳性并非WD的特征性表现，亦可见于部分胆汁淤积性疾病中。有研究[20]显示，WD病程越长，就诊年龄越大，K-F分级越严重，而年龄较小的儿童患者的K-F环表现可能不明显。总之，上述这些单一指标诊断WD均有一定的局限性，参照Leipzig评分[21]行多指标联合检测并计算积分，积分≥4对确诊WD有明显帮助。

除了肝脏和神经系统等损伤以外，WD患者也可出现肾损伤，其机制可能与过量的铜离子沉积于肾小球和肾小管，影响肾脏的滤过和重吸收功能有关。本研究中，2例WD患者出现血肌酐水平升高，提示WD患者还应注意肾功能的检测。头颅CT/MRI可清晰显示颅脑结构及损伤，本研究中，17例WD患者行头颅CT或MRI检查，表现为基底节区(豆状核、尾状核、丘脑)对称性异常病灶，其次易受累的部位为脑干、大脑脚及脑白质变性，还可表现为脑萎缩，脑沟、池、裂增宽等，与既往文献[22]报道基本相符，但上述影像学表现应注意与其他神经系统疾病相鉴别。

近年来，ATP7B基因变异检测在WD诊断中的应用越来越广泛，基因检测阳性率为60%～85%[4]，不同地区常见的ATP7B基因流行学特征及突变位点不同，亚洲人群的突变位点多为c.2333G>T/p.R778L，基因频率为34%～38%[23]。本研究样本的常见位点与既往报道相符，等位基因频率为60%，高于既往报道的频率。WD诊断是由临床到基因检测综合考虑确诊，基因检测未发现突变，不能排除本病。肝组织病理学检查是评估WD肝损伤及诊断的重要手段之一，但其肝脏形态学缺乏特征性改变，出现小泡性脂肪变性及铜沉积对诊断WD有一定提示作用[24]。本研究中，25例患者行肝组织病理学检查，其中10例患者为肝硬化阶段，12例为慢性肝炎阶段，这些患者肝组织铜沉积均较为明显；3例以肝细胞脂变为主，伴有少量铜颗粒沉积，应注意与其他原因引起的肝脂肪变鉴别。

综上所述，WD在各年龄均可发病，以青少年较多见，临床表现复杂多样且诊断困难，长期误诊或漏诊导致患者病情加重甚至死亡。因此，临床上如遇不明原因肝功能异常、肝硬化甚至肝衰竭患者，不明原因神经精神疾病患者，应注意筛查WD。血铜蓝蛋白、24 h尿铜、角膜K-F环可作为常规筛查指标，Leipzig评分可以提高诊断效能。诊断不清时可行肝组织病理学检查、头颅影像学检查或ATP7B基因检测，多指标联合分析，以提高临床诊断率，减少误诊和漏诊，改善患者预后。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：孔丽对提出研究思路、设计研究方案有关键贡献并负责文章最后修订；纪雷负责采集、分析数据并负责文章起草及修正。