肝脾肿大伴β脂蛋白缺乏症1例报告

郭海军

邢台市人民医院 肝病科， 河北 邢台 054000

1 病例资料

患者男性，15岁，主因“发现肝功能异常2个月”于2020年10月5日就诊本院，否认发病前特殊用药史，否认饮酒史。患者于2个月前外院体检发现肝功能异常，无尿黄，无腹胀、腹痛，无皮肤瘙痒及陶土样便，无发热，无肢体无力等症状。TBil 23.5 μmol/L，ALT 118 U/L，AST 71 U/L，ALP 224 U/L，GGT 43.8 U/L，CHO 1.34 mol/L，TG 0.16 μmol/L，超声提示脂肪肝，给予口服水飞蓟宾胶囊70 mg，每日3次，效果不佳。为进一步诊治而住院治疗，查体：身高 164 cm，体质量55 kg，BMI 20.44 kg/m2，皮肤巩膜无黄染，肝掌、蜘蛛痣阴性，心肺(-)，腹平软，无压痛、反跳痛，肝于右肋下约4 cm可触及，质中等，无触痛，脾未触及，腹水征阴性，双下肢无水肿，浅感觉正常，深感觉正常，浅反射正常，肱二头肌反射正常，跟腱反射正常，生理反射存在，病理反射未引出。四肢肌力、肌张力正常。入院后检查ALT 93 U/L，AST 45 U/L，TBil 13.7 μmol/L， DBil 7.2 μmol/L，ALP 244 U/L，GGT 45 U/L，TBA 7 μmol/L，ChE 7514 U/L，CK 82 U/L，CRE 61 μmol/L，LDL 0.53 mmol/L，TG 0.15 mmol/L，HDL 1.09 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，CK 82 U/L，TP 67 g/L，AMY 89 U/L，Ca 2.41 mmol/L，P 1.69 mmol/L，载脂蛋白B(APOB) 0.12 g/L，载脂蛋白A(APOA) 11.13 g/L，AFP 2 ng/mL，IgM 1.08 g/L，铜兰蛋白0.23 g/L，α1-抗胰蛋白酶1.64 g/L，血清铜11.0 μmol/L。乙型肝炎血清学标志物五项均阴性，抗HCV阴性，抗HAV阴性，抗HEV阴性，甲状腺功能五项正常，CMV DNA、EB DNA均正常。FIB 3.45 g/L，APTT 27.1 s，APTT-R 0.93，TT 18.9 s，PT 11.1 s，INR 0.97，PTA 93.6%，提示凝血机制轻度异常。肝纤维化无创诊断：LSM 6.7 kPa，CAP 310 dB/m。行肝脏MR检查提示(图1)：中度脂肪肝(肝损伤结合临床)、肝脾肿大。为进一步明确肝损伤原因，行肝穿刺活检，肝脏病理提示(图2)：肝细胞重度脂肪变性，部分肝细胞内可见色素颗粒沉积，散在点灶状坏死；少数窦周炎；汇管区扩大，纤维组织增生，中等量炎细胞浸润，未见明确界面炎。免疫组化:HBsAg(-),CD8(少数+),CD20(少数+),CD3(弥散+),CD68(散+)，mum-1(少数+),IgG(-),CK7/CK19示：胆管阳性。特殊染色：铁染色(-)，铜染色(-)。考虑非酒精性脂肪性肝炎。外周血涂片查到棘红细胞增多超过50%(图3)。眼底检查未见明显异常。患者父母肝功能正常、血脂正常。结合患者APOB减少、多次检查血脂下降，外周血涂片棘红细胞明显增多，考虑为β脂蛋白缺乏症。为进一步明确，建议患者行基因检测，患者拒绝行基因检查。给予保肝治疗及口服维生素E后，复查ALT 62 U/L，AST 43 U/L，TBil 14.7 μmol/L， DBil 6.7 μmol/L，ALP 226 U/L，GGT 42 U/L，TBA 8 μmol/L，ChE 7812 U/L，LDL 0.67 mmol/L，TG 0.32 mmol/L，HDL 1.12 mmol/L，VLDL 0.13 mmol/L，APOB 0.16 g/L，APOA 12.13 g/L，患者出院。

2 讨论

β脂蛋白缺乏症可分为低β脂蛋白血症(hypobetalipoproteinemia，HBL)和无β脂蛋白血症(abetalipoproteinemia，ABL)，属于脂蛋白代谢异常的遗传性疾病，HBL是常染色体显性遗传，ABL属常染色体隐性遗传。以显著的血浆APOB减少、血脂下降为特征。纯合子HBL和ABL，往往有相似的症状，临床难以区分，但杂合子HBL往往临床症状不突出，多以脂肪性肝炎就诊。

图2 肝脏病理结果 (HE染色，×40)Figure 2 Pathological results of the liver (HE staining，×40)

图3 外周血涂片检查(瑞氏染色，×1000)Figure 3 Peripheral blood smear examination (Wright staining, ×1000)

APOB、微粒体甘油三酯转移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTP)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型 (proprotein convertase subtilisin kexin 9,PCSK9)基因的突变可导致HBL和ABL。脂类运输需要与载脂蛋白结合成脂蛋白。已知的载脂蛋白有20余种，主要有A、B、C、D、E等5种。而APOB48、APOB100是APOB存在于血浆中的两种亚型[1]。APOB48主要由肠细胞生成，与外源性TG及CHOL结合，介导外源性TG、CHOL被机体吸收和利用[2]。APOB100由肝细胞合成，主要与内源性TG结合成VLD，与内源性CHOL结合成LDL，将TG及CHOL运送出肝细胞外。研究[3]证实，超过60余种的APOB基因突变，可导致体内APOB的数量减少。肝脏中APOB的分泌减少导致肝脏TG输出减少，进而导致脂肪肝的发展。而APOB48的减少，将影响脂质的吸收、运输，导致血浆中脂质含量下降，引起低脂血症[4]。MTP是存在于微粒体的脂质转运蛋白，介导APOB与转运到肝细胞TG相结合，并将合成后的脂蛋白运到肝细胞外。MTP的功能障碍将会导致载脂蛋白的加工、分泌受损，进而促进肝细胞脂肪的堆积，增加脂肪肝的易感性。已有动物实验证实，MTP抑制剂可抑制肠道TG的转运，降低肝脏脂肪的含量[5-7]。PCSK9是一种分泌性丝氨酸蛋白酶，可增强低密度脂蛋白受体(LDL-R)的降解，从而增加血浆中LDL-C水平。PSCK9基因的功能缺失性突变阻止了PCSK9介导的LDL-R的降解，导致肝脏对LDL-C的吸收增加，降低了血浆中LDL-C水平。相较于APOB的基因突变，PCSK9的突变不会导致临床症状的发生，并且可降低心血管疾病的风险[8-9]。基因突变导致脂肪性肝炎的发生，慢性的炎症损害导致肝纤维化发生、脾肿大，甚至可见到肝硬化、肝癌的发生[10-11]。

APOB的减少，可影响脂溶性维生素(尤其维生素E、维生素A)的吸收，对多个系统造成损害。在幼年期多表现为脂肪吸收不良的表现，如脂肪泻、腹胀、呕吐、发育迟缓等，但随着年龄增长，避免脂肪饮食后，消化道症状可逐渐缓解。由于维生素E的吸收不良和细胞膜脂质的改变，外周血中棘红细胞比例可超过50%或更多，而维生素K的缺乏可导致PT延长和INR的升高。除此之外，亦可造成血沉下降、贫血。视网膜色素变性是HBL/ABL在眼科损害的特征，夜视能力的下降或色盲是眼科损害的早期表现，绝大多数人在成年后出现。眼底检查可见视网膜不规则分布的色素沉着，如不干预，最终可导致失明。除此之外，上睑下垂、眼肌麻痹、斜视等也有报道。神经系统损害对患者的影响最大，维生素E的缺乏可影响中枢和周围神经系统，通常在10岁左右发病，临床表现为深度腱反射、振动感和本体感觉的进行性丧失、肌肉无力，最终出现类似Friedrich的共济失调[12]。

虽然β脂蛋白缺乏症诊断的金标椎是基因检测到MTP或APOB的基因突变，但通过实验室检查发现，血脂水平的明显降低、APOB的缺乏，外周血查到棘红细胞增多超过50%，结合患者的临床表现，亦不难作出诊断。

治疗上，HBL/ABL的治疗原则是限制脂肪的摄入和补充维生素。饮食不推荐食用长链脂肪酸，且脂肪摄入量控制在机体总热量需求的10%～15%[13]。为确保摄入足够的脂肪酸，建议患者食用 1～2茶匙富含不饱和脂肪酸的油类，如橄榄油或大豆油。此外，维生素的补充至关重要，补充维生素可以逆转或阻断多种并发症，如补充维生素E可以延迟或预防神经系统症状的进展，维生素A的补充可以预防眼科并发症。尽管维生素D、维生素K的缺乏相对少见，但仍建议尽早补充。补充维生素的推荐剂量为维生素E 100～300 IU·kg-1·d-1、维生素A 100～400 IU·kg-1·d-1、 维生素D 800～1200 IU/d、 维生素K 5～35 mg/周。由于静脉补充维生素可能增加脂肪肝的风险，因此主张口服补充维生素[14]。

结合本例患者的诊疗，提示BMI正常的脂肪肝患者，监测血脂水平是非常必要的；血脂低于正常的患者，尤其伴有其他系统损害的青少年患者，应进一步送检APOB、骨髓象、眼底检查，以进一步除外HBL和ABL。

伦理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：作者声明不存在利益冲突。