肿瘤免疫疗法及临床应用的研究进展

王乐

本文简述了肿瘤免疫疗法的大致分类及其相应的治疗原理，并总结了目前已上市的国产和进口靶向细胞毒性T淋巴细胞相关分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death 1, PD1)及其配体1(programmed death ligand 1, PDL1)的免疫检查点抑制剂药物，以及药物相对应的主要适应症。另外针对临床应用中出现的免疫治疗耐药这一问题提出了联合治疗的应对策略，如：免疫疗法联合化学治疗、免疫疗法联合放射治疗等等。这些联合治疗的宗旨在于提高T细胞效应、逆转T细胞衰竭、增加T细胞浸润、改善T细胞功能以及改善免疫抑制微环境等。最后对肿瘤免疫疗法未来的发展前景提出了总结与展望。

1 免疫逃逸

肿瘤免疫逃逸(tumorimmune escape)最早起源于20世纪70年代的Burnet等提出的免疫监视学说(Immunesurveillance theory)，认为机体的免疫系统可以对异己的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地清除异己细胞，保持机体内环境的稳定。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同机制，使人体的免疫功能受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而产生免疫逃逸。

肿瘤免疫逃逸是肿瘤生存的重要策略，产生免疫逃逸的机制有很多种。阻断肿瘤免疫抑制相关的信号通路是产生免疫逃逸的重要原因，它能抑制T淋巴细胞的活化，增强肿瘤细胞的免疫耐受，从而实现肿瘤免疫逃逸[1]。针对这一机制，使用检查点抑制剂进行免疫治疗是目前最有前途的癌症治疗策略之一。另外肿瘤免疫具有多环节、多步骤的复杂性，在免疫过程的环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤免疫的功能失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。因此了解肿瘤的免疫逃逸机制是肿瘤免疫治疗必不可缺的一个环节作用[2]。

2 肿瘤免疫疗法

肿瘤免疫疗法指人为地增强或者抑制机体的免疫功能，使机体从免疫状态低下或者亢进状态恢复正常的一种治疗方法。肿瘤的免疫治疗旨在重新激活人体的免疫系统，使免疫系统恢复消灭癌细胞的能力。作为传统的手术疗法、放射疗法和化学疗法之外的第四种疗法，肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效和创新性，被2013的《科学》杂志评为最重要的十大科学突破之一。

3 肿瘤免疫疗法的类型

目前肿瘤免疫治疗的类型多种多样，本文主要以以下五种来展开阐述：非特异性免疫治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒、细胞治疗、免疫检查点抑制剂等。

3.1 非特异性免疫治疗 非特异性免疫治疗(active nonspecific immunotherapy)是最早用于肿瘤免疫治疗的一种手段，是一种通过使用细胞因子(如interleukin-2, IL-2、Interferon, INF)、免疫佐剂以及短肽等来增强、促进机体免疫应答能力的方法，用来调节免疫能力的物质通常被称作免疫系统调节剂(immune system modulators)。其中细胞因子是最早的被FDA批准用于肿瘤的免疫治疗药物，例如，IFNα-2a(Roferon-A)和IFNα-2b(Intron-A)在1986年被批准用于多种淋巴瘤，高剂量的IL-2(Proleukin)分别在1992年和1998年被批准用于转移性黑色素瘤和肾癌的临床治疗[3]。

免疫佐剂类本身不具有抗原性,但能增强抗原的对机体免疫系统的刺激。另外免疫恢复剂类型的调节剂可以使受抑制的免疫功能恢复正常水平。它以不同的方式主要通过整体上调机体的免疫功能来治疗癌症。免疫调节剂并没有提高免疫细胞识别敌我细胞的能力，并且可能会“误伤”人体正常细胞，有一定的不良反应。因此通常与其他免疫疗法或化疗联合使用进行治疗。

3.2 肿瘤疫苗 美国国立卫生研究院(USA National Institutes of health, NIH)将肿瘤疫苗定义为一系列生物修饰物，通过激活患者体内的免疫系统来控制感染以及抵御疾病。传统意义上的疫苗指的是我们平时口中所说的预防针，将病毒灭活，使其失去感染能力，做为抗原诱导人体产生抗体，用于健康群体的预防。目前市场上有人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)两类预防性肿瘤疫苗，这两种疫苗都以HPV16和HPV18病毒为靶点。而治疗性疫苗则用于肿瘤发生后治疗，可与手术切除、放射治疗、化学药物治疗等治疗方法联合使用，用于肿瘤的辅助治疗，例如卡介苗(BCG)，已广泛应用于治疗结核病。根据疫苗成药载体的不同可以分为多肽疫苗、核酸疫苗、树突状细胞疫苗、病毒、细菌疫苗等。

3.2.1 多肽疫苗:多肽是由α-氨基酸分子通过肽键相连而形成的一类化合物，是介于氨基酸和蛋白质之间的一种中间产物，具有分子量小、结构简单、易于改造、不良反应少等优点。肿瘤多肽疫苗大多是由肿瘤细胞裂解或人工合成的肿瘤抗原肽段，单独或辅以佐剂用于肿瘤患者。肿瘤抗原肽段进入体内后，可以直接杀伤肿瘤细胞、破坏肿瘤细胞的生长条件、抑制肿瘤细胞的转移和侵袭，并且可以诱导体内细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)的应答，激活肿瘤患者的免疫系统，来清除肿瘤细胞[4]。

3.2.2 核酸疫苗:核酸疫苗包括DNA和RNA疫苗，基于病毒的遗传序列，将编码肿瘤抗原的外源基因克隆在真核表达载体上，将重组质粒导入宿主体内，使外源基因表达于宿主，通过主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)MHC-Ⅰ，和MHC-Ⅱ将病毒蛋白呈递给下游T细胞，产生相应抗原物质，从而诱导特异性细胞免疫与体液免疫应答，激活机体的免疫系统。在可用于疫苗开发的技术中，DNA疫苗是传统疫苗的一种有前途的替代品。自20世纪90年代发现以来，它一直受到人们的极大关注，因为它能够诱发体液免疫和细胞免疫反应，同时在可生产性、稳定性和储存性方面显示出相关的优势。在2019年爆发新型冠状病毒疫情以来，DNA疫苗在疫情防控中起到的了重要作用[5]。

3.2.3 树突状细胞疫苗:树突状细胞(dendritic Cells, DC)是人体内最强有力的抗原提呈细胞(antigen-presenting cells, APC)，能够高效摄取、加工处理和递呈抗原，从而使免疫系统重新“觉醒”。DC细胞治疗主要通过分离患者自体的前DC细胞(单核细胞)，通过体外诱导培养成DC细胞，负载肿瘤抗原后将其回输如患者体内，刺激特异性肿瘤T细胞增殖，发挥长期肿瘤监视和肿瘤杀伤作用[6]。Provenge(普列威，Sipuleucel T)，一种基于抗原呈递细胞的免疫治疗药物，是首款FDA批准的治疗性DC疫苗。于2010年4月29日获批，用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。截至目前，已有超过30 000名男性患者使用了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期前列腺癌患者的生命[7]。

3.2.4 病毒、细菌疫苗:病毒疫苗是以病毒为基础的疫苗，包括减毒活疫苗、灭活疫苗以及裂解疫苗。世界上第一只疫苗，天花疫苗，也是后来的一个诺奖研究便是病毒疫苗。减毒活疫苗经过处理将病毒的毒性降低，使人在接受注射后病毒不会引发疾病，同时也能刺激人体产生相对应的抗体[8]。灭活疫苗是将病毒杀灭，只留下病毒外壳的疫苗。裂解疫苗就是将病毒杀灭后加入裂解剂使得完整病毒裂解成小块的蛋白，降低在接种后所引起的不良反应。最常用的病毒疫苗载体衍生自痘病毒，腺病毒和甲病毒，为了安全起见，优选复制缺陷型或减毒型病毒载体。

细菌疫苗在注射后可以引起人体产生相应的记忆T细胞，使得在再次接受细菌侵染的时候能够有更快的免疫应答，防止人类患病[9]。主要分为活菌苗和死菌苗，活菌主要的比如为卡介苗(肺结核)，鼠疫疫苗等，死菌苗主要为伤寒疫苗(伤寒沙门杆菌)等。

3.3 溶瘤病毒 溶瘤病毒(oncolytic viruses, OVs)一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病毒。这些病毒通过直接溶解肿瘤细胞以及激活先天性和适应性免疫机制发挥作用。最初有研究人员发现自然界存在的一部分天然病毒株，其感染人体后能溶解破坏肿瘤细胞，引起肿瘤的消退。于是人们开始尝试用病毒治疗肿瘤，但一直没有实质性的进展。随着基因工程技术的发展，病毒的基因组被改造，这才使溶瘤病毒重新回到科学家的视野，使溶瘤病毒在治疗癌症中有了可能。并且逐渐开发出了对人类致病性较小的基因修饰病毒，如减毒活疫苗，以及利用病毒基因敲除和(或)治疗性转基因敲入[10]。

基因工程改造过的溶瘤病毒，杀伤率高、靶向性好、副作用小、能在感染的肿瘤细胞中繁殖复制而杀死肿瘤细胞。被用于治疗各种实体瘤，例如肺癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌等，肿瘤溶瘤病毒将引领癌症免疫疗法的下一个显著浪潮。到目前为止，全球已有四款溶瘤病毒药物获批上市。第一种OV是一种被称为Rigvir(ECHO-7病毒)的小核糖核酸病毒，在拉脱维亚被批准用于治疗黑色素瘤[11]，但未得到广泛应用。第二种是名为安柯瑞(重组人5型腺病毒)的工程腺病毒，用于治疗头颈癌。第三种是2015年，美国和欧洲批准了另一种名为T-VEC(Talimogene Laherparepvec)的工程单纯疱疹病毒(HSV-1)OV，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤[12]。第四种是在2021年，日本批准的一种改良的单纯疱疹病毒，名为DELYTACT，用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌[13]。

3.4 细胞治疗 细胞免疫疗法，也称为过继细胞疗法，也是免疫治疗的一种，细胞免疫治疗是通过提取人体自身免疫细胞，经过体外培养增殖，或增加靶向性杀伤功能，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞[14]。随着全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使细胞治疗这一方法逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡[15]。

3.4.1 嵌合抗原受体细胞疗法(CAR-T):嵌合抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell therapy)，简称CAR-T。它把患者自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的癌细胞，再把改造过后的T细胞注射回患者身体，由这些T细胞针对癌细胞的免疫反应来消灭癌细胞[16]。CAR-T细胞不受人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)的限制，因为 CAR-T 细胞的抗原识别位点是由特异识别肿瘤表面抗原的单克隆抗体组成的。目前已有两款产品被FDA批准用于临床。

3.4.2 工程T细胞受体治疗(TCR-T)：工程T细胞受体治疗(T cell receptor-engineered T cell, TCR-T)也是一种过继细胞疗法，其中基因修饰的免疫效应细胞被直接用作抗癌治疗。TCR-T疗法是通过诱导T细胞表面修饰的T细胞受体(T cell receptor, TCRs)表达，使其内源性细胞的杀伤活性重新定向到癌细胞。CVT-TCR-01，是以一种称为NY-ESO-1的细胞内癌症睾丸抗原为靶点的TCR-T治疗药物，取得了不错的临床进展[17]。

3.4.3 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗：肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)治疗是基于肿瘤特异性T细胞的一种疗法。肿瘤浸润淋巴细胞疗法是利用已切除的肿瘤组织中分离出来的浸润淋巴细胞，在体外扩增培养，再回输给患者，发挥抗肿瘤作用。它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异、副作用小等优点。TIL治疗已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤[18]。

3.4.4 自然杀伤(NK)细胞疗法：自然杀伤(Natural killer, NK)细胞是与T细胞B细胞并列的第三类群淋巴细胞。先天免疫系统的NK细胞和后天免疫系统的T淋巴细胞(细胞毒性T淋巴细胞)是两种主要用来攻击恶性肿瘤的细胞。NK细胞在天然宿主对病毒和肿瘤的免疫反应中起着重要作用。NK细胞疗法需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR再回输给患者[19]。

3.5 免疫检查点抑制剂 免疫系统在癌症中扮演了一个双面角色，它不仅可以通过破坏癌细胞或抑制其生长来抑制肿瘤的发生，而且还可以通过选择更适宜在免疫活性宿主中生存的肿瘤细胞、建立促进肿瘤生长的肿瘤微环境来促进肿瘤的进展。这都是癌细胞为了逃脱免疫细胞的追杀，自我演变出的免疫逃避机制。免疫检查点抑制(immune checkpint blockers, ICB)就是利用这一机制，癌细胞表面的免疫检查点受体可与T细胞上的免疫检查点相结合，使T细胞将其误认为正常细胞，停止对癌细胞的攻击[20]。而免疫检查点抑制治疗就是通过解除T细胞的抑制来重新激活免疫系统功能，解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。该种治疗方法中，以程序性死亡受体1(programmed death 1，PD1)及其配体1(programmed death ligand 1，PDL1)[21]以及细胞毒性T淋巴细胞相关分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)[22]为靶点的免疫调节方式最为突出。

3.5.1 PD1/PDL1：T细胞具有重要的免疫学功能，在机体中充当安全卫士的角色，一旦出现肿瘤细胞，T细胞将通过识别肿瘤细胞表面抗原MHC，与其特异性结合，释放免疫因子，消灭肿瘤细胞。但是在免疫系统中，随着癌细胞的不断进化，癌细胞产生PDL1，T细胞产生PD1，两者结合，将会抑制T细胞的活化，下调免疫应答，进而产生免疫逃逸。利用PD1或者PDL1抗体，抑制两者的结合，可重新激活耗竭的T细胞，消灭肿瘤细胞[23]。美国在2006年开始将PD1抑制剂用于治疗难治性实体肿瘤的临床研究。迄今为止，至少有200项PD1抑制剂正在记行临床研究，其中包括9种抗体在至少20种癌症中进行，包括实体肿瘤和血液肿瘤，全世界受试者总数>20 000人。

3.5.2 CTLA-4：CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。T细胞过于活化时，会表达CTLA-4蛋白，与CD28形成竞争关系，使T细胞的活跃度降低。癌细胞利用这一特性，促使CTLA-4蛋白表达，与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，从而存活下来。而CTLA-4抗体可以与CTLA-4结合，使CD28和B7重新结合，激活T细胞，恢复免疫活性[24]。

4 肿瘤免疫治疗的临床应用进展

近年来，癌症免疫治疗在医疗界大放异彩，受到广泛关注。免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。在免疫检查点抑制治疗中，靶向CTLA-4和PD1/PDL1的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中已经显示出前所未有的临床活性，并迅速改变了医学肿瘤学实践[25]。

另外，免疫检查点抑制剂除了的CTLA-4、PD1、PDL1抗体以外，还有更多的靶点抗体正在研究当中，如LAG-3(lymphocyte Activation Gene-3)抗体[26]、TIM-3(T cell immunoglobulin-3)抗体[27]、TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain protein)抗体[28]、VISTA(V-domain immunoglobulin-containing suppressor of T cell activation)抗体[29]等。以下分别总结了目前已上市的国产以及进口的PD1/PDL1抗体药物[30]。

4.1 PD1/PDL1抗体药物 当前国内PD1/PDL1药物的研发正在大刀阔斧的展开，截至目前，已上市的国产以及进口PD1/PDL1抗体药物共计有11款。

4.2 CTLA-4抗体药物 伊匹木单抗(Ipilimumab)由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb，BMS)研发，于2011年3月25日获得FDA批准，2011年7月13日获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，并由百时美施贵宝在美国和欧洲市场销售，商品名为Yervoy。Ipilimumab是CTLA-4阻断剂，能结合CTLA-4，以阻止CTLA-4与其配体(CD80和CD86)的结合。而阻断CTLA-4可以增加T细胞的活性和增殖能力。Ipilimumab是目前唯一一款上市的CTLA-4抗体药物[31]。

虽然国内PD1/PDL1抗体药物的研发相对欧美国家起步较晚，但借助后发优势和我国国家优越的政策支持，PD1/PDL1参与国际竞争的队伍正在不断地壮大，且随着已上市药物适应症的拓展，竞争将持续加剧。

目前在临床治疗中，鉴定预测性生物标志物是推进这些药物应用的关键的下一步。肿瘤细胞相关因子和宿主免疫因子都可以作为抗肿瘤效应的潜在预测标志物。例如对于PD1抗体药物来说：PDL1在肿瘤细胞中的表达、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤细胞突变率、肿瘤抗原特异性T细胞的多样性，对于治疗响应率至关重要[32]。

5 肿瘤免疫疗法面临的挑战与应对策略

在众多肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点治疗给癌症患者带来了前所未有新希望，在肿瘤的临床治疗中呈现了卓越的治疗效果，但同时随着ICB的广泛应用，多种肿瘤出现了治疗耐药性。患者在初始治疗就对免疫治疗不敏感(原发性耐药)或者在疾病好转一段时间后快速出现疾病的再次恶化(获得性耐药)。

PD1/PDL1治疗产生耐药的概率高达60%，接受CTLA-4抗体治疗的有效率仅为15%。所以，研究肿瘤免疫治疗的耐药机制是一个急需解决的问题。目前针对耐药问题，科研人员将免疫检查点治疗与其他策略相结合实现了更好的临床结果[33]。目前的联合治疗主要是化疗药、免疫检查点抑制剂，细胞治疗等的联合使用。利用联合治疗来提高T细胞效应、逆转T细胞衰竭、增加T细胞浸润、改善T细胞功能以及改善免疫抑制微环境[34]，提高对肿瘤的杀伤效果。

5.1 免疫疗法联合化学治疗 化疗通过促进肿瘤抗原的释放、抗原的呈现以及刺激免疫效应来引发癌细胞死亡。肿瘤体积的减少不仅可能使免疫疗法有更多的时间发挥作用，而且还可能降低出现耐药性克隆的可能性。免疫检查点抑制剂联合化疗已成功地用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌，和三阴性乳腺癌。化疗药物如紫杉烷可以增强Toll样受体的活性和促进树突状细胞的活化。单药紫杉烷类药物已被用作三阴性乳腺癌的一线治疗药物。在三阴性乳腺癌患者中，PDL1主要在免疫细胞中表达，而不是在肿瘤细胞中。选择性靶向PDL1的免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗，已被用于抑制肿瘤免疫反应。阿替利珠单抗联合化疗药紫杉醇的安全性和活性已经在三阴性乳腺癌的Ⅰ期研究中得到证实。阿替利珠单抗联合一线化疗(卡铂/顺铂+依托泊苷)可显著改善广泛性小细胞肺癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。目前种种研究结果证明免疫检查点抑制和化学治疗的联合使用在临床上是有益和可行的[35]。

5.2 免疫治疗联合放射治疗 辐射可以通过释放肿瘤抗原、诱导Ⅰ型干扰素以及调节免疫抑制肿瘤微环境的方式来增强免疫力。早期有结果显示，放射治疗和CTLA-4抑制剂联合使用在非小细胞肺癌的治疗中可诱导全身抗肿瘤作用，放疗后血清干扰素β水平明显升高。PD1/PDL1抑制剂联合放射疗法治疗晚期NSCLC可以改善OS、PFS和肿瘤响应率[36]。

5.3 溶瘤病毒联合免疫检查点抑制 溶瘤病毒不仅通过溶瘤来发挥抗肿瘤作用，还可以激活抗肿瘤免疫[37]。T-VEC是一种改良的单纯疱疹病毒，用于治疗不能切除的复发性皮肤、皮下和结节性黑色素瘤[38]。当T-VEC与CTLA-4抑制剂ipilimumab联合应用时，有效率显著提高，联合应用组为39%，而ipilimumab 单药组为18%。在4T1原位移植瘤中，溶瘤病毒与抗PD1和抗CTLA-4联合治疗可明显抑制肿瘤的生长和肺转移[39]。

5.4 双重免疫检查点联合治疗 研究表明PD1和CTLA-4抑制剂的联合使用可以增加黑色素瘤、MSI-H的持续反应[40]。在一项三期临床试验中，使用nivolumab 联合 ipilimumab 治疗的晚期黑色素瘤患者的缓解率高达57%，而单独使用ipilimumab或 nivolumab治疗的患者缓解率只有19%和44%，这一结果也为在其他几种肿瘤类型中探索这种联合疗法提供了动力[41]。

PD1/PDL1抑制剂与其他抑制分子的联合使用也在积极的研究中，如LAG3、TIM-3、VISTA和TIGIT抑制剂等。有临床实验报道称添加抗TIGIT 药物tiragolumab和抗PDL1药物atezolizumab联合使用可以提高非小细胞肺癌PDL1阳性患者的疗效，然而，这种疗效仅限于PDL1高(肿瘤比例积分≥50%)的患者[42]。

5.5 疫苗与免疫检查点联合使用 将疫苗与检查点抑制剂联合使用，可以增强机体的免疫原性，克服免疫抑制性肿瘤微环境，增加肿瘤特异性T细胞反应，从而增强免疫应答水平。另外，检查点抑制剂和针对免疫细胞和肿瘤微环境的其他调节因子的联合策略也正在开发中[43]。

5.6 联合抗血管生成药物 抗血管生成药物可以使现有的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，降低肿瘤组织间压，提高免疫治疗药物向肿瘤组织内的传送效率，抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移，提高治疗效果。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是可广泛用于晚期癌症治疗的首个抗血管生成药物，抗PDL1单抗联合Bevacizumab治疗在第一期到第三期的研究中显示了协同作用和积极的结果，特别是已知高血管内皮生长因子水平在肿瘤生长中起重要作用的情况下[44]。免疫治疗与抗血管生成药物联合使用能改善恶劣的肿瘤微环境，促进肿瘤血管正常化，提升组织灌注和免疫细胞对肿瘤的浸润，大大提升免疫治疗的效果[45]，具有广阔的临床应用前景。

综上所述，肿瘤的免疫疗法从一开始的细胞因子治疗发展到现在的免疫检查点治疗、细胞治疗等，已经在临床应用中取得了重大的突破和进展，但在免疫耐药方面仍面临阻碍，目前主要通过联合治疗来应对这一挑战。相信随着肿瘤免疫治疗机制的不断研究深入，肿瘤免疫治疗这一策略将取得更大的进展。