老年脑白质疏松患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2水平与认知功能的相关性

张帆 何慧君 胡春雨 张勤 柯亚琼 郝建波 芦玲 路喃喃 王志红 陈淅泠

(郑州大学第二附属医院老年医学科，河南 郑州 450000)

脑白质疏松(LA)是一种常见的脑小血管疾病(CSVD)，在磁共振成像(MRI)中表现为T2加权像和液体衰减的反转恢复像(FLAIR)显示为高信号，在T1像中显示为低信号〔1〕。研究证实脑白质结构的完整性与认知功能关系密切，脑白质病变参与认知障碍的发病过程这一机制受到越来越多的关注〔2〕。

脂蛋白相关磷脂酶(Lp-PL)A2为巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞等分泌的一种酶，又称为血小板活化因子乙酰水解酶(PAFah)〔3〕。Lp-PLA2 与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相结合，参与动脉粥样硬化斑块的形成，增加其不稳定性，并激活炎症细胞，已证明其在血管疾病的病理生理机制中起重要作用〔4〕。研究证实，高水平血清Lp-PLA2与LA总体积增加有关,但目前血清Lp-PLA2水平与认知障碍之间关系仍存在争议〔5〕，本研究探讨LA患者血清Lp-PLA2水平与认知功能障碍的相关性。

1 材料与方法

1.1研究对象 纳入2018年4月至2019年6月在郑州大学第二附属医院老年医学科收治的85例LA患者。纳入标准：患者年龄≥60岁；完成头颅MRI检查；符合《2015年中国脑小血管病诊治共识》中的LA诊断标准〔6〕。排除标准如下：急性脑血管疾病、急性心肌梗死、严重肝或肾功能不全、肿瘤、中毒或其他可能引起LA的疾病，如多发性硬化症，进行性多灶性白质脑病或中毒性脑白质病变及阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆等导致认知功能障碍的疾病。

1.2MRI 患者均行头颅MRI检查，磁场强度为1.5T或3.0T，检查序列包括T1加权像、T2加权像和FLAIR MRI。LA依据解剖部位分为两种：侧脑室周围型和深部白质型。两名神经放射科医生使用Fazekas视觉评分测量LA的严重程度〔7〕。脑室周围LA评分如下，评分0分：无病变；1分：帽状稀薄样病变；2分：平滑光环；3分：脑室周围的高信号，延伸至深部白质。深部白质LA评分的等级为0～3分，评分0分：无病变；1分：点病变；2分：开始出现融合的病变；3分：大面积融合区域。总分范围为0～6分，中重度LA被定义为总分3～6分。

1.3临床资料 所有患者住院第2天清晨在无菌条件下收集静脉血样本。将样品置于肝素抗凝试管中，并以3 000 r/min的速度离心10 min，然后将血清保存在-80℃的冰箱中直至进行测试。为了减少批次间误差和测量误差，收集所有标本之后集中检测。血清Lp-PLA2水平通过Abcam公司的酶联免疫吸附实验试剂盒测量(ab235643)。测定均在郑州大学第二附属医院中心实验室进行。通过自动标准实验方法在郑州大学第二附属医院测定尿酸(UA)、胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和LDL-C水平。

1.4认知评估 包括简易精神状态评估(MMSE)量表及蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评估。

1.5统计分析 使用SPSS25.0软件进行独立样本t检验、χ2检验及Pearson相关分析。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 中重度LA组与轻度LA组年龄、糖尿病例数的差异有统计学意义(P<0.05)，而性别、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、冠心病、房颤、CHO、TG、HDL-C、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)。此外，中重度LA组尿酸、Lp-PLA2水平显著高于轻度LA组(P<0.05)。见表1。

2.2两组认知功能比较 中重度LA组MMSE评分、MoCA评分显著低于轻度LA组〔MMSE(22.61±4.29)vs(26.14±3.53)分,t=4.144,P<0.001；MoCA(17.56±4.68)vs(22.05±4.32)分,t=4.591,P<0.001〕。

表1 轻度LA与中重度LA患者基本资料比较

2.3血清Lp-PLA2水平与MMSE、MoCA评分的相关性 血清Lp-PLA2水平与患者MMSE评分(r=-0.229,P=0.035)、MoCA评分呈显著负相关(r=-0.234,P=0.031)。见图1。

3 讨 论

尽管LA患者有时无明显的临床症状，但越来越多的证据表明，LA与认知功能障碍、痴呆、脑卒中、精神异常等密切相关〔8〕。研究表明血清Lp-PLA2水平与LA严重程度相关，并进一步证实血清Lp-PLA2水平与认知功能呈显著负相关〔9〕。

LA的病理机制尚未完全阐明，可能的发病机制包括血管内皮细胞的损伤、氧化应激、血脑屏障功能障碍、脑血流量降低、脑血流自动调节功能受损等〔10〕。Lp-PLA2参与LDL的水解反应，并形成溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)，LysoPC主要表现为Lp-PLA2衍生的大多数促炎作用，可影响炎症细胞及内皮细胞和平滑肌细胞的功能，并诱导氧化应激和免疫反应，导致脑血流灌注减低，低灌注可能会减少营养物质的输送，进而导致脑白质脱髓鞘病变，出现LA〔11，12〕。而脑白质结构及功能的完整性对认知功能至关重要，故血清Lp-PLA2可通过累及脑白质病变，进而影响患者认知功能〔13〕。

北曼哈顿大学的研究〔5〕首次证明，炎症标志物水平升高(包括Lp-PLA2和髓过氧化物酶)与LA的严重程度独立相关，本文结果与上述研究一致。但是，比较这两项研究时也存在一些差异。本文证实血清Lp-PLA2水平与认知功能呈负相关，这一发现为认知障碍的研究提供了新的方向和思路。

本研究还有一定的局限性。首先，这是一项横断面研究；因此，需要通过队列研究进一步阐明血清Lp-PLA2水平与LA严重程度及认知功能之间的因果关系。其次，由于研究对象被纳入单个中心，因此不可避免地会引入选择偏倚。最后，Fazekas量表是半定量方法，而不是定量方法。尽管此量表的准确性不如其他量表，但多项研究表明，Fazekas量表可以反映实际LA严重程度〔14，15〕。

综上，LA患者血清Lp-PLA2水平升高与患者认知功能减退密切相关。需要进一步进行队列研究阐明血清Lp-PLA2水平对认知功能的影响。