万古霉素谷浓度与老年患者深部感染临床结局及肾毒性相关性

邹弢 汪石丽 王宁 王俪瓯 韦忠娜 罗媛 张顺

(1贵州省骨科医院药剂科，贵州 贵阳 550014；2贵州省第三人民医院药剂科)

虽然近年来新型抗生素不断涌现，万古霉素目前仍是临床治疗阳性球菌，特别是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的一线用药。为了兼顾治疗疗效和减少万古霉素的肾毒性及病原体耐药性，临床通常对万古霉素用药开展治疗药物检测。目前指南〔1〕推荐万古霉素治疗的浓度-时间曲线下面积/最低抑菌浓度>400，因此万古霉素谷浓度(VTC)应维持在15～20 μg/ml。然而有研究〔2〕发现，提高万古霉素浓度并不能改善儿童和成年患者的临床治疗疗效。当万古霉素稳态VTC超过15 μg/ml时，肾毒性的发生风险显著增加。研究〔3〕表明，万古霉素所致肾损伤能够显著延长患者住院时间和增加病死率。还有研究〔4〕发现，万古霉素在老年患者的半衰期和分布容积较年轻患者显著增加，因而接受万古霉素治疗的老年患者发生肾毒性的风险更高。本研究拟分析万古霉素VTC与老年深部感染患者临床治疗和安全性的相关性。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2019年1月至2021年12月于贵州省骨科医院接受万古霉素治疗的153例老年深部感染患者。纳入标准：(1)存在深部感染；(2)存在使用万古霉素指针：疑诊或确诊MRSA或其他革兰阳性耐药球菌感染；(3)在万古霉素治疗过程中至少进行了一次VTC检测；(4)在万古霉素给药前肾功能正常或稳定。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)万古霉素静脉持续性给药；(3)给药次数<3次；(4)在万古霉素治疗前即存在肌酐异常或持续性升高；(5)中枢神经系统感染；(6)接受肾脏替代治疗，如血液透析、腹膜透析或肾移植者；(7)合并深部真菌感染或革兰阴性败血症等。

1.2研究方法 万古霉素为VIANEX S.A.(PLANT C)，希腊公司生产的注射用盐酸万古霉素(商品名：稳可信)，批准文号为：H20140174，规格为500 mg/瓶。临床万古霉素治疗和方案由床位医生自主决定。在万古霉素达到稳态后，抽取静脉血5 ml，利用UPLC-MS/MS法测定万古霉素血清VTC。通过电子病历系统收集患者临床、实验室检查和治疗疗效数据，包括年龄、性别、体重、体重指数、合并疾病(高血压、糖尿病、慢性心力衰竭、恶性肿瘤)、血肌酐、尿素氮、肝功能、白细胞、血色素、降钙素原、万古霉素给药剂量和时间、VTC。临床结局分为良好和不良。临床结局良好条件〔5〕：(1)万古霉素治疗后感染相关症状和体征好转；(2)治疗后全身感染消失；(3)治疗后局部感染灶减小或消失；(4)万古霉素治疗后30 d内仍存活。当患者万古霉素治疗后肌酐升高超过44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)或超出基线水平50%以上并排除其他原因所致肾功能受损则认为与万古霉素治疗相关。

1.3统计学分析 采用SPSS27.0软件进行t检验、Mann-WhitneyU非参数检验、χ2检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1不同临床结局患者临床特征和VTC比较 153例患者中48例(31.4%)临床结局判定为不良。与临床结局良好组相比，结局不良组合并慢性心力衰竭比例更高、VTC更高且万古霉素日剂量<1.5 g比例更高(均P<0.05)。见表1。

表1 临床结局良好组和不良组临床特征比较〔M(P25，P75〕

2.2影响患者临床结局的多因素分析 对单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素二元Logistic回归。结果显示，合并心力衰竭是患者临床结局不良的危险因素(P<0.05)，而VTC和万古霉素剂量均与患者临床结局无关(P>0.05)。见表2。

表2 影响患者临床结局不良的多因素二元Logistic回归分析结果

2.3肾功能损伤组与无肾功能损伤组比较 30例(19.6%)发生了万古霉素所致肾功能损伤。同无肾功能损伤组相比，肾功能损伤组基线血肌酐更高、VTC更高、VTC范围>20 μg/ml比例更高、万古霉素日剂量≥1.5 g/d更高且疗程更久(均P<0.05)。见表3。

表3 万古霉素所致肾功能损伤组与无肾功能损伤组特征比较〔M(P25，P75)〕

2.4影响肾功能损伤的多因素分析 基线血肌酐和VTC与肾功能损伤风险显著相关(P<0.05)，而万古霉素剂量和疗程与肾功能损伤风险无关，见表4。

表4 影响肾功能损伤的多因素二元Logistic回归分析

2.5不同VTC患者临床结局和肾功能损伤比较 VTC<10 μg/ml、10～15 μg/ml、>15 μg/ml且≤20 μg/ml及>20 μg/ml 4组间临床预后结局不良比例〔5例(21.7%)、15例(28.3%)、22例(34.9%)、6例(42.9%)〕差异无统计学意义(χ2=2.45，P=0.48)，但VTC>20 μg/ml组肾功能损伤比例〔7例(50.0%)〕显著高于<10、10～15、>15 μg/ml且≤20 μg/ml组〔4例(17.4%)、9例(17.0%)、10例(15.9%)，χ2=9.07，P=0.03〕。

3 讨 论

2009年推出的指南〔1〕推荐VTC应>10 μg/ml以预防细菌耐药性，而对于难治性感染，VTC应维持在15～20 μg/ml以提高临床疗效。老年人群器官功能及其储备能力下降，多种药物的药代动力学在此类人群中与年轻人群差异显著。本研究证实，本研究发现提高VTC不仅不能显著改善老年深部感染患者的临床预后结局，而且还会增加患者发生肾功能损伤的风险。本研究提示预后不两组中位VTC显著高于预后良好组，多因素分析提示VTC与临床结局无明显关系。实际上，国内外关于VTC与临床结局间的关系尚未形成共识。例如，Cao等〔6〕证实VTC与革兰阳性菌治疗结局无关，而Sohn等〔7〕表明，VTC<15 μg/ml是肠球菌感染所致菌血症28 d死亡率的独立危险因素。还有研究表明，VTC<15 μg/ml或>15 μg/ml对临床结局并无显著影响〔8〕。国内前瞻性研究〔9〕亦表明，VTC并非预测临床疗效和细菌清除率的良好指标。

虽然VTC与临床预后结局的关系尚存争议，但其与肾毒性之间的关联一直是医护人员所关注的焦点。既往研究〔10〕表明，肾功能损伤能够显著增加感染患者，尤其是危重症患者的近期死亡率。本研究发现VTC与肾毒性显著相关，且VTC>20 μg/ml时肾毒性的发生率显著增高。Lodise等〔11〕表明，VTC<10 μg/ml时，肾毒性的发生率不超过5%，而当VTC在10～20 μg/ml时升高至21%，当VTC>20 μg/ml时肾毒性发生率高达33%。国内相关研究〔12〕表明，VTC是老年感染患者发生急性肾损伤的独立危险因素。

既往研究〔13〕表明，肾功能损伤一般在万古霉素静脉使用4～17 d后发生，且绝大多数万古霉素所致肾功能损伤临床可逆，在停止使用万古霉素后肾功能多能恢复正常。本研究中肾功能损伤组中位万古霉素使用天数和单日剂量≥1.5 g比例显著高于无肾功能损伤组，但多因素分析中两者均与肾功能损伤无关。Kim等〔14〕认为除了VTC外，体重≤60 kg、Charlson合并证评分≥3分及使用≥6分肾毒性药物也是发生万古霉素相关性肾损伤的重要原因，而万古霉素的剂量和疗程对肾毒性无显著影响。

有研究〔15〕表明药物浓度-时间曲线下面积(AUC)对于评估治疗疗效和与预测肾毒性的能力要优于VTC。然而ACU临床实施较VTC繁琐，在国内尚未普遍开展。此外，本研究为单中心、回顾性分析，结果可能受偏倚等因素的影响，所得结论尚需前瞻性、多中心研究加以证实。最后，除了抗生素浓度外，如衰弱、重要脏器功能不全等亦显著影响患者的临床结局〔16〕。

综上，VTC对老年深部感染患者临床结局并无预测意义，但与患者肾功能损伤显著相关。积极急性治疗药物浓度检测有助于调整VTC，降低肾功能损伤的风险。