≤34周早产儿静脉营养相关性胆汁淤积的发生与血清胆汁酸、血清脂联素相关性研究*

孙金龙 姚 芳 曾丽娟 周 晓 刘金涛 刘 萍

湖南省益阳市中心医院 1 儿科 2 新生儿科 413000

早产儿胎龄越小，尤其是≤34周的早产儿因没有母体给予足够营养支持，外加血脑屏障、免疫系统等机体各器官发育不成熟，导致其生长发育等状况较足月儿差[1]。相关研究表明[2]宫外发育迟缓是当前早产儿管理中面临的突出问题,其不仅增加院内感染、晚发性败血症的发病率，还可延长住院时间，增加家庭经济支出。静脉营养是改善早产儿宫外发育迟缓的主要方式[3]。但在运用静脉营养喂养时会出现一系列肝胆系统并发症问题，其中静脉营养相关性胆汁淤积症是最常见的并发症，其发生率占静脉营养并发症总并发症的80%以上，可导致早产儿肝脏细胞受到损害甚至出现肝纤维化等状况，后期可引起肝硬化，最终导致肝衰竭的发生[4-5]。因此针对病因预防静脉营养相关性胆汁淤积症的发生对于早产儿具有重要意义。当前较为常见的危险因素有胎龄、肠外营养持续时间、感染以及氨基酸和脂肪乳剂总量[6]。在黄方等[7]的研究中表明脂代谢和血清脂联素是妊娠期肝内胆汁淤积症发生的危险因素，故笔者猜测静脉营养相关性胆汁淤积的发生也同上述因素有关，故笔者团队对此进行探讨，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经早产儿家属同意并签署知情同意书，以我院2021年1—12月期间收治的85例≤34周早产儿为研究对象。纳入标准：(1)胎龄为27～34周；(2)出生体重<1 500g，需接受静脉营养；(3)均在生后24h内入院。排除标准：(1)伴有消化道畸形；(2)伴有遗传代谢疾病；(3)先天性肝胆疾病；(4)发生溶血相关性黄疸者；(5)伴有TORCH感染者。其中男46例，女39例；胎龄27～34周，平均胎龄(30.96±2.98)周；出生体重1 175～1 487g，平均体重(1 364.34±98.68)g；ALT 15～24U/L，平均ALT(19.67±3.28)U/L；ALP 5～11U/L，平均ALP(7.67±2.28)U/L。

1.2 方法 患儿入院当天抽取肘部空腹静脉血2ml检测肝功能，于入院后24～48h内以及第2、3、4、5周抽取肘部空腹静脉血2ml检测总胆汁酸以及血清脂联素水平。所采集血液于室温下静置30min,以3 000r/min的速度离心15min,取上层血清分置于-30℃冰箱中保存。采用全自动生化分析仪(美国贝克曼 DxC800)采用酶比色测定法检测总胆汁酸水平；采用放射免疫法血清脂联素水平。采用酶联免疫吸附法检测血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)、谷丙转氨酶(ALT)。采用购买正规厂家的试剂盒，检测过程按说明书进行操作。

1.3 观察结果 早产儿住院期间，以发生静脉营养相关性胆汁淤积为事件终点，根据是否发生静脉营养相关性胆汁淤积分为发生组和未发生组。其诊断标准:(1)DBIL>26μmol/L，DBIL占TBIL>50%，除外其他原因引起的胆汁淤积性疾病。(2)临床表现为皮肤暗黄并进行性加重，肝脾肿大，白陶土样便等。(3)ALT、ALP、GGT等有一项或多项增高。

2 结果

2.1 静脉营养相关性胆汁淤积发生情况 85例早产儿中共有34例发生静脉营养相关性胆汁淤积(发生组)，51例未发生(未发生组)，发生率为40.00%。其中第1周时新发生5例，第2周新发生7例，第3周新发生9例，第4周新发生6例，第5周新发生7例。

2.2 两组早产儿临床资料以及脂代谢水平对比 两组早产儿一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组早产儿临床资料以及脂代谢水平对比

2.3 两组血清脂联素水平对比 发生组血清脂联素水平低于未发生组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清脂联素水平对比

2.4 两组早产儿总胆汁酸水平对比 发生组总胆汁酸水平高于未发生组(P<0.05)，见表3。

表3 两组早产儿总胆汁酸水平对比

2.5 两组早产儿血清脂联素和总胆红素水平对比 以85例早产儿为因变量，建立Cox回归风险模型，Cox回归分析血清脂联素(HR=0.794)是静脉营养相关性胆汁淤积发生的保护因素，总胆汁酸是静脉营养相关性胆汁淤积发生的危险因素(HR=1.016)，见表4。

表4 两组早产儿血清脂联素和总胆红素水平对比

3 讨论

对于早产儿而言，胎龄越小，胃肠功能发育越不成熟，对于肠道内营养的耐受度越低，故出生后需通过静脉营养来满足机体代谢和生长发育的需要，并且该方式已成为早产儿出生后早期有效营养支持的重要手段[8]。随着早产儿救治成功率的提高，静脉营养的副作用开始显现并被临床工作者所重视。静脉营养相关性胆汁淤积症是接受静脉营养的早产儿最常见的并发症，在早产儿中的发生率可达12.70%～14.80%，严重者最终可以发展为门脉纤维化和肝硬化，对早产儿的生命安全造成威胁[9]。由于该疾病的发病原因众多且具有不确定性，故针对病因进行疾病的预防可在一定程度上降低静脉营养相关性胆汁淤积症的发生。当前一些临床研究[10]通过病例对照研究分析早产儿发生静脉营养相关性胆汁淤积症的危险因素发现：出生体重低、禁食时间长、机械通气时长、并发支气管肺发育不良、长时间使用静脉营养和氨基酸、脂肪乳每日最高用量高、静脉营养热卡高及合并感染、贫血等均为其主要因素。相关研究[11]发现，静脉营养的高热量摄入与早产儿相对低下的脂肪氨基酸代谢能力是该疾病发生的重要原因。故本研究以其研究为基础，探讨影响早产儿发生静脉营养相关性胆汁淤积的相关因素。

本研究中发生组总胆汁酸水平高于未发生组(P<0.05)，说明总胆汁酸同静脉营养相关性胆汁淤积症的发生具有相关性，且总胆汁酸水平是该疾病发生的危险因素。分析原因为：在早产儿静脉营养喂养过程中，脂肪乳、氨基酸、葡萄糖等高热卡是其最主要的摄入物质。但热卡过高的食物会超过肝细胞的代谢能力，增加肝细胞内水分、肝糖原以及脂肪量，使肝细胞发生肿胀，阻塞毛细血管，导致胆汁淤积。而脂肪乳与氨基酸提供的高热卡可降低脂肪酸的氧化功能，不利于胆汁的排出，从而增加体内的胆汁酸水平[12]。另外葡萄糖也是静脉营养中常用药物，其虽不会直接造成胆汁淤积，但是输入过量的葡萄糖，亦会导致葡萄糖在体内蓄积，从而使得未被代谢的葡萄糖在肝脏内转化为总胆汁酸，造成肝脏内的脂肪堆积，减慢胆汁的流动速度，使得大量的胆汁酸蓄积于体内，进而导致胆汁淤积症的发生[13]。此结果提示在静脉营养的喂养过程中应该严格控制脂肪乳以及葡萄糖等的摄入，避免体内胆汁酸水平的上升，进而降低静脉营养相关性胆汁淤积症的发生。而刘云凤[14]的研究中也对此进行相关报道，本研究结果同其研究结果相符。

血清脂联素是一种脂肪细胞合成和分泌的蛋白质因子，可参与机体的能量代谢，不仅可以降低三酰甘油和血糖水平，还能改善机体的胰岛素抵抗，保护血管内皮功能等。此外国外相关研究报道[15]其可参加胎儿的脂肪代谢过程，并且其血清水平与胎儿生长发育的成熟度呈正相关。自身脂肪组织是新生儿血清脂联素的主要来源，与胎龄、出生体重、身长呈正相关，一方面可作为衡量胎儿或新生儿营养状态胎儿的指标，另一方面也可反映新生儿体内脂肪贮备以及能量代谢能力。本研究中发生组血清脂联素水平低于未发生组(P<0.05)，说明血清脂联素水平同静脉营养相关性胆汁淤积症的发生具有相关性，且血清脂联素水平是该疾病发生的保护因素。分析其原因为血清脂联素可在一定程度上可反映新生儿营养状况及能量代谢能力，并且新生儿血清脂联素水平随着年龄的增加而下降，其原因可能与新生儿肥大脂肪细胞少且脂肪分布的差异性有关[16]。而在早产儿中由于其个体差异性较大，故血清脂联素水平也存在较为显著的个体差异性。Yildizdas HY的研究[17]证明早产儿血清脂联素水平与三酰甘油呈负相关，并且血清脂联素可以通过增加脂肪酸的氧化降低肝脏中三酰甘油的浓度，从而调节脂代谢，降低静脉营养相关性胆汁淤积症的发生，本研究结果与其结果相符。

综上所述，≤34周早产儿总胆汁酸是静脉营养相关性胆汁淤积发生的危险因素，血清脂联素是保护因素。同时由于本研究所纳入样本量少并且将研究时间限定在5周内，可能会导致整体研究结果出现偏倚，影响最终研究结果，故在日后研究中应扩大样本量，延长研究时间进行多中心研究，从而为临床提供更多具有价值的研究结果。