阴道镜R-way诊断评估系统在宫颈病变筛查中的应用

阿衣西布卫·库尔班,古力米热·乃扎尔,王 景,热孜亚·库尔班,古扎丽努尔·阿不力孜

（1新疆医科大学附属肿瘤医院1体检与健康管理中心妇科组，2妇外三科，3门诊宫腔镜室，4妇外五科，乌鲁木齐 830011）

阴道镜检查是宫颈癌“三阶梯”诊断中的一个重要环节，然而在基层地区受限于阴道镜医师和阴道镜设施，阴道镜检查质量难以保障。因此，选择适宜的阴道镜检查技术与方法已成为基层宫颈癌筛查的瓶颈问题。2014年，基于阴道镜的R-way诊断评估系统首次被提出，其阴性预测值和灵敏度均显著高于2017版美国阴道镜和宫颈病理学会阴道镜判读标准[1]。既往研究显示血清肿瘤标志物如SCCA、CA125、CYFRA211在宫颈癌筛查中显示了较好的应用前景，但该研究仍表明目前液基细胞学检查（TCT）、高危型HPV-DNH检测仍作为首选手段，肿瘤标志物应作为辅助诊断手段[2]，因此，课题组推测可将R-way诊断评估系统作为宫颈癌筛查的首选筛查方法，将肿瘤标志物作为辅助筛查方法，但仍需要更多的临床研究支持。鉴于此，本研究选取因TCT或HPV阳性而进行阴道镜检查的501例妇女为研究对象，常规阴道镜基础上用R-way诊断评估系统，同时检测血清肿瘤标志物，以组织病理结果为“金标准”，旨在评估R-way诊断评估系统的诊断效能，进一步探索血清肿瘤标志物对Rway诊断评估系统的辅助诊断价值，从而为基层子宫颈癌筛查提供快速、简易、准确的技术。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年12月—2020年6月在新疆医科大学附属肿瘤医院妇科门诊就诊的行TCT或HPVDNA检查的患者，纳入标准：（1）20～65岁，有性生活史；（2）TCT结果ASCUS及以上或16、18型高危型HPVDNA（+）；（3）既往无宫颈手术史（包括宫颈物理治疗史、宫颈锥切史）；（4）无子宫切除病史；（5）愿意行阴道镜检查和宫颈活检。排除标准：（1）妊娠妇女；（2）既往有盆腔放射治疗及化疗史；（3）检查前3天应用阴道用药或有过性生活；（4）合并肝、肾及内分泌疾病，愿意行阴道镜检查和宫颈活检。共纳入了501例妇女，所有研究对象均签署了知情同意书，本研究通过新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准（批准号：K-2019047）。

1.2 方法所有研究对象均由本院经验丰富的专职阴道镜医师（有专业技术培训资格证）进行了阴道镜检查。阴道镜基础上采用R-way诊断评估系统[1]，对阴道镜图像进行评估，判断有无高度病变，得出阴道镜诊断，可疑部位进行多点活检，同时所有的妇女采用自动免疫分析仪测定血清SCCA，CA125、CYFRA211水平。

1.2.1 阴道镜检查方法 常规阴道镜（高清阴道镜）：用白光进行照射放大，确认转化区（鳞柱交界，TZ）的内界及外界，同时对比分析子宫颈表面上皮有没有异常血管，使用生理盐水轻轻擦拭宫颈表面（生理盐水不仅能清除宫颈表面的分泌物，还能增强光的介导作用），然后用5%稀释的冰醋酸涂抹子宫颈，50 s移开清理多余液体，分别采集1、2 min的阴道镜下图片得出常规阴道镜结果。

1.2.2 阴道镜检查注意事项（1）非月经期及非急性妇科炎症期；（2）至少24h内避免性生活、阴道冲洗、阴道灌洗上药、以及妇科内诊检查等；（3）绝经后女性局部使用2～3周雌激素后有益于阴道镜对于上皮的观察；（4）检查前做好相应的活检及止血准备。

1.2.3 常规阴道镜阳性的诊断标准（1）醋酸白染色：醋酸白出现消退慢或快，致密或厚；袖口状腺开口隐窝；红白交杂；（2）血管形态：粗大镶嵌，粗点状血管；（3）边界：脊样隆起标志，边界剥离；边界锐利，内部边界标志；（4）轮廓：扁平，融合乳头突起[3]。

1.2.4 R-way诊断评估系统 应用新疆医科大学附属肿瘤医院妇科门诊高清电子阴道镜基础上，采用Lugol’s复方碘溶液涂抹子宫颈后对子宫颈表面上皮进行观察分析采集图片，采用宫颈癌筛查三级诊断流程（裸眼识诊，镜下拟诊，二元辨诊）对所采集的图片进行分析评估[4]。

1.2.5 R-way诊断系统评估标准 醋白上皮越来越厚或者醋白上皮一致为厚醋白阴道镜拟诊高度鳞状上皮内病变（Highly squamous intraepithelial lesions,HSIL），简称红厚白，与R域匹配为包含和重合；分析比较1 min和2 min图案，2 min时醋白上皮变薄为薄醋白，此时能观察到有穿越醋白上皮的各种图案的异常血管，统称A结构；此时阴道镜拟诊HSIL，简称红白A；在薄醋白上没有观察到A结构，用小棉球饱沾Lugol’s液均匀涂在薄醋白上，薄醋白被染成芥末黄或者亮黄说明细胞胞浆糖原含量少，细胞多数处于增殖期、此时阴道镜拟诊HSIL，简称红白黄。R-way诊断评估系统判断标准参照文献[4]的阴道镜下识别宫颈高级别病变及以上病变的指标，红厚白、红白A、红白黄及阴道镜下宫颈表面或颈管出血均拟诊为阴道镜下高级别病变。根据以上R-way诊断评估系统得出的结果提供初步诊断并对高级别病变和可疑浸润癌建议活检并做出标记。根据ASCCP阴道镜检查标准项目：如果阴道镜检查结果正常（无醋白反应包括化生或其他可见异常）且风险评估为低风险即细胞学

1.2.6 血清肿瘤标志物检查及诊断标准 检查当日抽取静脉血2～3 mL（无需空腹），离心后分离血清，采用化学发光法，用罗氏E70型全自动免疫分析仪测定血清CA125、CYFRA211水平，采用微粒子酶联免疫法，应用雅培i2000SR型全自动免疫分析仪测定血清SCCA水平，参照试剂使用说明进行操作。肿瘤标志物正常值：SCCA<1.5μg/L，CA125<35 U/mL、CYFRA211<3.3 ng/mL。

1.2.7 病理诊断标准 所有研究对象均进行病理诊断，病理诊断包括：宫颈鳞状细胞癌、宫颈中分化鳞状细胞癌及微小浸润癌、宫颈上皮内瘤变1级（Cervical intraepithelial neoplasia 1，CIN1）、宫颈上皮发生低度病、宫颈上皮内瘤变2级（Cervical intraepithelial neoplasia 2，CIN2）、宫颈上皮出现中度的不典型增生、宫颈上皮内瘤变3级（Cervical intraepithelial neoplasia 3，CIN3）、宫颈上皮内高度鳞状病变、慢性宫颈炎。

1.3 统计学处理应用SPSS19.0软件包进行数据统计分析，以病理结果为标准，通过受试者工作曲线（ROC）计算常规阴道镜，R-way诊断评估系统及血清肿瘤标志物的曲线下面积（Areas Under the Curve,AUC）、阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度。

2 结果

2.1 初筛结果501例妇女子宫颈多点活检病理组织学结果显示：慢性宫颈炎295例，CIN1级89例，CIN2级49例，CIN3级51例，中分化鳞癌13例，宫颈微小浸润癌4例，CIN2及以上病变检出率为23.35%(117/501)。

2.2 常规阴道镜、R-way诊断评估系统的诊断效能比较R-way诊断评估系统灵敏度为94.0%，显著高于常规阴道镜检查的54.7%(P<0.05)，两者特异度相当分别为99.7%和99.5%,差异无统计学意义(P>0.05)，R-way诊断评估系统的阳性和阴性预测值优于常规阴道镜。R-way诊断评估系统ROC曲线下面积为0.969，显著高于常规阴道镜的0.771(P<0.05)。见表1、2及图1。

表1 常规阴道镜与R-way诊断评估系统在不同宫颈病变级别中的比较/例（%）

表2 常规阴道镜与R-way诊断评估系统对CIN2级别及以上的诊断效果评价

图1 R-way诊断评估系统与常规阴道镜的ROC曲线图

2.3血清肿瘤标志物的诊断价值SCCA、CA125、CYFRA211等血清肿瘤标志物的阳性率随着病变级别的严重而升高(P<0.05)，见表3。血清肿瘤标志物对CIN2级别及以上诊断的灵敏度均较低（8.5%~24.8%），见表4。R-way诊断评估系统单独应用时，各方面的指标均优于其他组合，见图2。

表3 不同血清肿瘤标志物的结果评价/例（%）

表4 R-way诊断评估系统与常规阴道镜筛查方法的ROC曲线下面积比较

图2 4种筛查方法联合检查及单独检查的ROC曲线比较

3 讨论

子宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，占女性生殖系统肿瘤的15%左右[5-6]，严重威胁女性健康。宫颈癌筛查是降低死亡风险的重要手段，细胞学和高危型HPV检测是目前最主要的宫颈癌初筛方法，而阴道镜检查作为连接宫颈癌初筛与病理的关键一步，在宫颈癌筛查体系中发挥举足轻重作用。然而，阴道镜检查受限于基层医师资源及设施，阴道镜检查质量尚有诸多提升之处，因此，摸索出较为客观的辅助手段提高基层阴道镜检查质量具有非常重要的现实意义。

R-way诊断评估系统是一种客观评价阴道镜图像的新型技术，该系统主要以宫颈细胞异常增殖和新生异常血管为基础，结合不同溶剂作用下出现的特征性改变，可有效提升阴道镜下鉴别高级别病变的精准性。另外，该系统采用定位活检可减少了不必要的生殖道创伤，不仅提高了依从性，而且提高诊断的准确率[7-9]，因而对于提高阴道镜检查的客观性与准确性具有较大帮助作用。

本研究结果表明，R-way诊断评估系统在CIN2及以上病变中的灵敏度显著高于常规阴道镜检查，两者特异度相当，R-way诊断评估系统的阳性和阴性预测值也优于常规阴道镜，该结果进一步证实R-way阴道镜诊断评估技术在诊断宫颈高级别病变方面具有较高临床价值，尤其需要指出的是，该系统由于操作简单，结果评判难度较低，特别适合在基层医院操作，对医师尤其无经验的医生来说是避免漏诊的较好方法。

肿瘤标志物是早期预测癌症发生、治疗效果及预后的有效辅助手段。研究发现SCCA在宫颈癌等恶性肿瘤的诊断价值较高[10]。CA125则为卵巢癌重要肿瘤抗原，早期多用于卵巢癌预后的判断，随后研究表示，其在宫颈癌患者中的阳性率较高[11-12]。多项研究证实宫颈癌患者血清中CYFRA211明显升高[13-14]。此外，有研究显示SCCA、CA125、CYFRA211联合检测有助于提高宫颈病变诊断准确性[15]。以上结果表明SCCA、CA125、CYFRA211在宫颈癌筛查中显示了较好的应用前景，但上述标志物检测在R-way诊断评估系统中的辅助诊断作用尚不清楚。

本研究结果提示，SCCA、CA125、CYFRA211的阳性率随着宫颈病变级别的严重性而增加，再次证实了这3种标志物在宫颈高级别病变的诊断中具有一定的参考价值，然而其单独用于CIN2及以上病变的诊断，却具有较大的局限性，即灵敏度均很低，而将其联合R-way诊断评估系统应用于CIN2及以上病变诊断的辅助效果亦不明显，均不及单独采用R-way诊断评估系统准确性。

综上所述，本研究表明R-way诊断评估系统有助于提高高级别宫颈病变的诊断准确度，R-way诊断评估系统有望成为常规阴道镜检查质量提升的重要补充手段，同时也有助于帮助基层缺乏经验的阴道镜检查医师避免漏诊。但由于本研究样本量小，且为单中心研究，今后应进行大规模筛查研究以验证R-way诊断评估系统的临床效果。