真空辅助旋切术治疗无异形乳腺导管内乳头状瘤的疗效与预后的Meta 分析

苏亚静，吴焕良，陈运景，何贵省，吴煌福

（1.海南医学院，海南 海口 570100；2.海南省肿瘤医院，海南 海口 570100；3.海南医学院第二附属医院，海南 海口 570100）

乳腺导管内乳头状瘤是起源于乳腺导管内的具有癌变潜能的良性肿瘤，是导管上皮细胞异常增生所致，常见的发病年龄在33～55 岁之间，发病与雌激素有关，危险因素包括口服避孕药物、雌激素替代治疗，终身雌激素暴露及乳腺癌的家族史等［1］。乳腺内导管内乳头状瘤常分为中央型及外周型，根据超声检查结果确定病变位置，距乳头小于2 cm 的病变，常被定义为中央型，以孤立性病灶多见；任何更远的位置被定义为外周型乳头状瘤，常为多发［2，3］。患者常因乳头自发性溢血或溢液就诊，少数人可在乳晕周围触及肿块，但大多数人是无症状，依靠体检发现而就诊［4］。对于乳腺导管内乳头状瘤的治疗，外科切除是标准方法，但外科切除具有目标不精确、切除范围大、损伤大、术后并发症多的缺点，而真空辅助旋切术（vacuum-assisted excision，VAE）是一种新兴的手术方式，是微创技术在乳腺外科领域的又一个体现，VAE 具有创伤小、并发症少、恢复快的优越性，在治疗良性乳腺导管内乳头状瘤方面得到越来越多的关注，但目前关于VAE 治疗乳腺导管内乳头状瘤的研究文献不够充足，缺乏大宗病例报道及远期预后的整体评估，而本研究作为对之前文献的一种补充和整合，分析评价VAE 治疗良性乳腺导管内乳头状瘤的疗效和预后，为乳腺导管内乳头状瘤的临床治疗提供更多的选择。

1 资料及方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1研究类型 随机对照实验或回顾性对照实验，无论是否采用盲法。文种限制为中、英文。

1.1.2研究对象 纳入乳腺导管内乳头状瘤患者。诊断标准符合WHO 标准。

1.1.3干预措施 实验组采用真空辅助旋切手术方式。对照组可采用乳管镜介入手术、传统开放手术、亚甲蓝或导丝辅助开放手术。

1.1.4结局指标 手术时间（min）、术中出血量（mL）、组织切除术量（m2）、导管引流量（mL）及时间（d）、住院时间（d）；术后并发症指标：血肿、瘀斑、术口积液、术口感染、乳腺畸形；术后复发率。

1.1.5排除标准 （1）术前已明确伴有异性的乳腺导管内乳头状瘤；（2）无法准确提取数据或数据缺失的研究；（3）排除综述、病例报告、无对照组、重复发表的研究。

1.2 文献检索

通过检索CNKI、万方、维普、Web of Science、PubMed、Embase、Cochrane Library 等，检索日期从建库之时至2021.4.25。中文检索词为：乳腺导管内乳头状瘤、乳腺导管内乳头状病变、乳腺导管内肿瘤、真空辅助旋切、微创旋切、安珂、麦黙通。英文检索词为：papilloma*、papillary*、intraductal*、Minimally Invasive Surgical Procedures、minimal surgical procedure*、minimally invasive surgery*、minimal access surgical procedure*、mis、vacuum*、mammotome、encor。共搜集文献2 651 篇。

1.3 文献筛选及资料提取

文献及资料提取由2 位独立研究者背对背进行，如2 位研究者对文献或提取的资料有不同意见，可咨询上级专家或全组讨论解决。资料不全时可邮件联系原作者补充。提取资料包括：（1）纳入研究的基本信息：包括作者姓名、发表年份、国家；（2）研究对象的基本特征：包括样本量、年龄、症状；（3）干预措施的具体情况；（4）偏倚风险评价的关键要素；（5）结局指标主要数据。

1.4 文献质量评价

纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane 手册5.1.0 版推荐的针对随机对照实验的偏倚风险评价工具及针对病例对照研究的纽卡斯尔-渥太华量表进行文献质量评价。

1.5 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件进行统计分析。连续性变量，采用均数差（SD）为效应指标，二分类变量采用比值比（RR）为效应指标，各效应量均给出95%可信区间（CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），并结合I2统计量进行评价。若异质性检验结果为I2＜50%，则采用固定效应模型进行meta 分析；若I2＞50%，进一步分析异质性来源，采用随机效应模型进行meta 分析。

2 结果

2.1 文献检索及筛选

本研究的文献筛选包括初筛及复筛两部分。（1）初筛：将从数据库检索的文献导入Endnote 文献管理软件中，利用软件的查重功能进行查重，排除172 篇重复文章；再阅读标题及摘要排除2 448 篇，最后34 篇通过阅读全文进行复筛。（2）严格按照PICOS 及纳入排除标准进行筛选，最终排除会议摘要3 篇，非对照试验8 篇，数据不全3 篇，确认纳入文献9 篇。见图1。

图1 纳入筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature search and screening

2.2 纳入文献的基本特征

本 研 究 共 纳 入9 篇 文 献［6-14］，8 篇［6-11，13，14］来 自 中国，1 篇［12］来自韩国，发表时间2011～2020 年。共1 016 例患者，其中实验组544 例，对照组472 例。7篇［6-10，13，14］随 机 对 照 实 验，2 篇［11，12］回 顾 性 分 析；9篇［6-14］研究的实验组均在B 超引导下行真空微创旋切术，其中2 篇［6，11，14］文献术前都用乳管镜进行了定位，乳管镜定位时分别采用了凝胶、生理盐水及空气作为介质增强了肿物在超声下的显影。见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 The basic characteristics of the studies

2.3 文献质量评价

纳入的9 篇［6-14］文献，对随机对照实验采用Cochrane 手册5.1.0 版风险偏倚标准分别从随机方法、分配隐藏情况、对患者或干预者实施盲法、失访情况、选择性报告、其他偏倚等7 个方面进行了评价，综合评定等级为B 级。对回顾性研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS 量表）［15］进行评价，综合评定等级为A 级。

其 中7 篇［6-10，13，14］RCT 文 献 的 质 量 评 价，见 图2。其中2 篇［11，12］回顾性研究的质量评价表，见表2。

表2 纳入回顾性研究文献质量评价表Tab 2 The basic characteristics of the retrospective studies

图2 纳入随机对照文献质量评价表Fig 2 The basic characteristics of the RCTS

2.4 手术时间比较

纳入的9 项［6-14］研究中有6 项［7-10，13，14］在乳腺微创旋切及手术切除病灶的时间上进行了对比。两组之间异质性测试结果显示有明显统计学异质性（I2=100%），采用随机效应模型进行分析，两组手术时间比较，差异无统计学意义［SD=-12.82，95%CI（-25.70，0.06），P=0.05］。见图3。

图3 两组手术时间比较的森林图Fig 3 Forest plot of operation time in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.5 术中出血量

纳入的研究中有5 项［7-9，13，14］对比了两组手术的出血量。两组之间异质性测试结果显示有明显统计学异质性（I2=96%），采用随机效应模型进行分析，两组术中出血量比较，差异有统计学意义［MD=-6.38，95%CI（-9.90，-2.86），P＜0.05］。进一步对两组的术中出血量的异质性进行分析，如手术操作者的熟练程度、肿块位置、手术切除组织量的多少、患者的凝血功能等都会对术中出血量造成影响，但其中4 篇［7-9，13］文献未对以上情 况做出具体描述。见图4。

图4 两组术中出血量比较的森林图Fig 4 Forest plot of bleeding volume in vacuum-assisted excisim versus open surgeryB

2.6 术后乳腺引流量

纳 入 的 研 究 中 有3 个［7，8，13］对 比 了2 组 的 术 后 乳腺引流量。2 组之间异质性测试结果显示有明显统计学异质性（I2=88%），采用随机效应模型进行分析，两组术后乳腺引流量比较，差异有统计学意义［MD=-2.56，95%CI（-4.97，-0.15），P＜0.05］。见图5。

图5 两组术后乳腺引流量比较的森林图Fig 5 Forest plot of postoperative drainage in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.7 术后引流时间

纳 入 的 研 究 中 有3 个［7，8，13］对 比 了2 组 的 术 后 引流管引流时间。2 组之间无统计学异质性（P=0.28，I2=22%），采用固定效应模型进行分析，两组术后乳腺引流量比较，差异有统计学意义［MD=-0.25，95%CI（-0.40，-0.09），P＜0.05］。见图6。

图6 两组术后引流时间比较的森林图Fig 6 Forest plot of the time of postoperative drainage in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.8 手术并发症

纳 入 的 研 究 中 有5 个［6-9，13，14］对2 种 手 术 的 并 发症进行了对比。2 组之间无统计学异质性（P=0.21，I2=30%），采用固定效应模型进行分析，两组并发症发生比较，差异有统计学意义［RR=0.43，95%CI（0.29，0.64），P＜0.05］。见图7。

图7 两组术后并发症比较的森林图Fig 7 Forest plot of postoperative complications in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.9 复发率比较

纳入的研究中4 个［8，9，12，13］在 术后的随访中比较了实验组与观察组的术后复发率，2 组之间异质性测试结果显示无统计学异质性（P=0.13，I2=46%），采用固定效应模型进行分析，两组复发率比较，差异有统计学意义［RR=0.26，95%CI（0.14，0.49），P＜0.05］。见图8。

图8 两组术后复发率比较的森林图Fig 8 Forest plot of recurrence rates in vacuum-assisted excisim versus open surgery

2.10 发表偏倚评价

因纳入的文献小于10 篇，所以没有进行发表偏倚评价。

3 讨论

乳腺导管内乳头状瘤约占乳腺全部良性病变的5.3%［16］，实性病变的3%左右［17］，但是有6.3%的恶变风险［18］，随着人们对健康意识及自我体检的增加，乳腺导管内乳头状瘤的检出率正在逐年增加，中年女性为这一疾病的高发群体，做到早发现、早诊断及精确治疗是非常重要的，真空辅助微创旋切术是作为微创技术在乳腺外科领域的一种应用，为乳腺疾病的手术选择增加了一种新的方式；因为乳腺导管内乳头状瘤具有病变小、触诊阴性，有时仅表现乳头溢液的临床特点，传统的开放手术多采用注射器针头、硬膜外麻醉管、导丝等从乳头沿着溢液导管口逆行插入乳管，或逆行注射亚甲蓝；而后选择乳晕切口或放射状切口做乳腺区段或象限切除；随之而来的是疤痕及乳腺术后畸形相伴终身。显而易见，传统手术具有目标不精确、切除范围大、损伤大、术后并发症多的缺点，对女性的生理及心理都造成了很大程度的损害。而VAE 则能很好的规避这些问题，具有传统手术无可比拟的优点。

首先VAE 术具有定位准确、损伤小、术后并发症低的优点。VAE 在乳腺外科中的应用是在在彩超、钼靶X 线、MRI 的引导下实现，而B 超相对于其他两者而言，具有操作简单、方便快捷、定位精确、没有射线而且能实时引导，是真空辅助微创旋切术的最佳及首选引导技术［19，20］。根据乳腺导管内乳头状瘤的临床特点，孙鹏涛等［21］认为，在乳腺导管内乳头状瘤的诊断上，高频超声由于其高分辨率，相较于导管X 线造影、乳管镜等更能够对扩张的乳腺导管与肿块的关系做出准备判断，本研究纳入的9篇［6-14］文献，均选择B 超作为引导技术，夏爱君等［6］、Wu 等［11］还在术前使用了乳管镜定位，从而进一步做到了对病变的精确定位。韦力等［19］认为，实时、准确的超声引导，对手术的成功起着关键作用，采用纵、横切面联合引导更能精确定位病灶，减少旋切次数，减少对正常乳腺组织的切割，缩短手术时间，减少术后并发的发生。本研究也进一步验证了VAE 相较于开放手术，具有术后并发症发生率少的特点，但遗憾的是，仅夏爱君［6］、Wu 等［11］的研究对两组切除的组织量进行了比较，数据量小，不能进一步印证在乳腺导管内乳头状瘤的治疗上VAE 比open surgery 更少切割正常乳腺组织；理论上说定位准确及旋切次数少就会缩短手术时间，但是两组在手术时间的对比上没有统计学意义，考虑纳入的研究存在较大的临床异质性，这可能与术者手术操作技巧、与超声医生的配合、肿块大小及多少、术后缝合技巧等相关。

其次大量研究证明VAE 手术切除乳腺良性肿瘤是安全的，虽然VAE 是通过多次旋切来获取病理组织，破坏了肿瘤的完整性，使病理医师难以确定肿瘤边界及切缘状况［22］，或有病灶残留或病灶切缘切除不够的风险，这样理论上会有肿瘤复发或病理低估的风险。但Ding 等［23］的一项meta 分析中比较了开放手术及麦默通微创旋切术在乳腺良性肿瘤切除术后的肿瘤残留率，研究指出两者之间没有统计学差异。在病理升级率方面，Chang 等［24］的一项前瞻性研究中显示，对60 名VAE（11G）诊断的乳腺乳头状病变随后进行手术切除，其中恶性升级率为0%，他们认为真空微创旋切术对于无异性的乳腺导管内乳头状瘤是安全的，但也提出了6.1%非典型乳头状瘤升级率。Choi 等［25］对500 例术前诊断没有非典型病变的良性乳腺导管内乳头状瘤进行了一项回顾性研究，分为手术组（206 例）、真空辅助微创旋切组（233 例）以及无干预随访组（61 例），手术组与VAE 组的恶性病理升级率分别为1.9%、2.1%，两组恶性肿瘤的升级率是相似的，差异无统计学意义。Ko 等［12］也对术前通过粗针穿刺明确诊断的405 例良性乳腺导管内乳头状瘤患者进行了恶性病理升级率的统计，手术组与VAE 组分别为5.2%、0.5%，手术组的升级率明显高于VAE 组，但是Chang、Ko 等［12，24］随后又进行了进一步研究表明，肿块大小是病理升级的预测因素。VAE 对于小的无异性的乳腺导管内乳头状瘤是可行的，但是对伴有异形增生的IDP 还是建议手术切除。

最后通过长时间的随访观察术后复发情况，Ko 等［12］对切除术后的293 例患者进行了11～110 个月的随访（中位随访时间为20.2 个月），发现手术组与VAE 组的术后复发率分别为19%、2%；但仅14%在原位复发，86%复发在新的部位，所有复发的肿块均进行了切除并证实为良性肿瘤。Choi等［25］也 对116 例VAE 术后的IDP 患者进行了24～115 个月的随访（中位随访时间为45.1 个月），术后复发率为3.6%（6/166）；本研究也进一步证实了VAE 组的复发率低于传统手术组，黄位等［26］对104例经麦黙通切除的IDP 患者进行了长达45 个月的密切随访，结果显示，病灶数量是其麦默通术后复发的危险因素（OR=1.780，P＜0.05），而与患者年龄、肿瘤大小、位置、BI-RADS 分类无关；所以选择VAE 治疗乳腺导管内乳头状瘤是可行的，但对于多发性乳腺导管内乳头状瘤存在一定复发性。

此外，真空辅助微创旋切术也被应用在副乳腺切除、男性乳腺发育症治疗中；因其优势，VAE 正在乳腺外科领域发挥着越来越重要作用。目前国内还没有关于真空辅助旋切术治疗乳腺导管内乳头状瘤的meta 分析；国外有一篇关于乳腺导管内乳头状瘤的meta 分析，也是关于粗针穿刺对导管内乳头状瘤病理低估的荟萃分析［27］。本研究也存在一定的不足：（1）本病发病率偏低，这方面研究较少，纳入研究的总样本数量有限，且部分指标纳入文献数量较少，尤其纳入的国外文献也较少，并不能充分消除偏倚；（2）本研究纳入的研究包括随机对照实验及非随机对照实验，有选择发表偏倚的风险；（3）纳入的文献的质量不高，仅有1 篇文献具体说明了中心随机方法和分配隐藏的原则；可提供的有效信息不够全面，结论容易受到研究证据等级较低的影响；（4）最后由于文献的数量有限，并不能一一分析术后所有结局指标，尤其术后病理升级率。故对于该meta 分析的结论应该持有谨慎态度。目前，VAE 早已被应用在乳腺良性肿瘤的治疗上，在乳腺导管内乳头状瘤的选择治疗上，VAE 的安全性也已被大部分学者接受，但仍缺少大宗病例报道和足够的临床随机对照试验加以佐证，因此其手术的安全性和远期预后仍需动态观察。

作者贡献度说明：

苏亚静：第一作者，设计执行者，参与文献筛选、数据分析及论文初稿写作等工作；吴煌福：通讯作者，设计方案及文章内容审校；吴焕良：参与文献检索及筛选；陈运景：参与文献检索及筛选，另外在数据提取及统计学软件方面给予帮助；何贵省：参与初稿内容的改正。