雷公藤多苷片联合SGLTs抑制剂治疗糖尿病肾病患者的效果

孙智梅 刘 妍

湖北省潜江市中心医院肾内科，湖北潜江 433100

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，因血液中葡萄糖水平长期处于高水平，导致微血管病变，造成肾脏血管压力升高，从而导致糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），糖尿病的病程越长，对肾脏损伤越严重，因此DN防治的关键是早期对其进行有效干预。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）是一种低亲和力的转运蛋白，表达于肾近曲小管，主要作用是对葡萄糖进行转运，完成肾脏对葡萄糖的重吸收[1]。故临床常应用SGLT2抑制剂对DN进行治疗，通过阻断近端肾小管对钠和葡萄糖的重吸收，增加尿钠和尿糖排泄，从而降低机体血糖的水平，减少肾小管间质损伤[2]。但糖尿病患者机体常处于微炎症状态，炎症因子可损伤肾小管内壁，加重肾小管病变，而SGLT2抑制剂对此改善作用较小，不利于肾功能恢复，致使治疗效果欠佳[3]。中医诊疗中，该病属“脾肾气虚，血瘀”之症，主要因糖尿病日久致脏腑气血阴阳不足，而使脏腑功能受损，治疗应以益气养阴、化湿祛瘀、活血利水为主。雷公藤多苷（tripterygium wilfordii polycoside，TWP）为中药雷公藤提取物，具有祛风解毒、除湿消肿、抗炎等多重作用，联合SGLT2抑制剂应用于DN患者可能会改善机体炎症，减少肾损伤[4]。基于此，本研究探讨TWP片联合SGLT2抑制剂治疗DN患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院医学伦理委员会审核批准（2022LW001），选择潜江市中心医院肾内科2019年8月至2021年7月收治的98例DN患者为研究对象，纳入标准：①40≤年龄<80岁；②凝血功能正常；③血糖处于稳定时期；④Mogensen分期为蛋白尿期[5]；⑤患者及家属签订知情同意书。排除标准：①原发性或其他疾病引发的继发性肾病；②对本研究治疗药物过敏者；③合并全身感染者。诊断标准：严格按照《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[6]中DN诊断标准及中医符合《糖尿病肾脏疾病中医诊疗标准》[7]中DN“本证：脾肾气虚；标症：血瘀”诊断标准。根据随机数表法分为对照组和观察组，各49例。对 照 组 男28例，女21例；年 龄53～76岁，平均（64.23±6.71）岁；糖尿病病程4～9年，平均（6.6 4±2.1 1）年；收缩压1 2 5～1 7 0 m m H g（1 mmHg=0.133 kPa），平均（148.11±12.24）mmHg，舒张 压70～100 mmHg，平 均（84.21±9.06）mmHg。观察组男31例，女18例；年龄54～74岁，平均（64.18±6.82）岁；糖尿病病程5～10年，平均（7.53±2.16）年；收缩压123～168 mmHg，平均（147.05±11.31）mmHg，舒张压72～103 mmHg，平均（85.31±9.12）mmHg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组均给予控糖药物，并进食低糖、低蛋白食物，并服用降血脂、降血压等药物常规治疗。对照组：给予SGLT2抑制剂（Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，国药准字 H20170120，规格：5 mg/片）治疗，清晨服药，起始药量为5 mg/d，此后可根据情况将药量增加为10 mg/d，连续服用3个月。观察组：在对照组基础增加TWP片（湖南千金协力药业有限公司，国药准字 Z43020138，规格：10 mg/片）治疗，20 mg/次，3次/d，于餐前服用。两组均观察3个月。

1.3 观察指标及评价标准

临床疗效。①显效：经治疗后患者临床水肿等症状消失，生命体征稳定，24 h尿蛋白水平降低1/2以上；②有效：治疗后患者临床症状基本消失，生命体征基本稳定，24 h尿蛋白水平降低不到1/2；③无效：治疗后患者临床症状未改善，生命体征紊乱，各指标未达到标准，甚至加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

肾功能指标。治疗前、后，抽取患者空腹静脉血5 ml，DD-5M离心机（济南来宝医疗器械有限公司）分离得血清，采用放射免疫法测定24 h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、血肌酐（serum creatinine，Scr）水平。试剂盒购自北京福瑞泽，操作流程按说明书进行。

炎症指标。治疗前、后，同上分离血清，采用JC-1086A酶标分析仪（青岛聚创环保集团有限公司）及配套试剂盒，行ELISA测定肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。

血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）水平。治疗前、后，同上分离血清，采用BS280 全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）测定IgA、IgG水平。

不良反应情况。观察并记录治疗期间乏力、头晕及胃肠道反应等发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行统计学分析，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验；计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组总有效率为81.63%，高于对照组的59.18%，差异有统计学意义（P< 0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者肾功能指标比较

治疗前，两组患者Scr和UAER水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，观察组Scr水平高于对照组，UAER水平低于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表2。

表2 两组患者肾功能指标比较（x ± s）

2.3 两组患者炎症指标、血清Ig水平比较

治疗前，两组患者TNF-α、IL-6、IgG和IgA水平比较，差异无统计学意义（P> 0.05）；治疗后，观察组TNF-α、IL-6水平低于对照组，IgA、IgG水平高于对照组，差异有统计学意义（P< 0.05）。见表3。

表3 两组患者炎症指标、血清Ig水平比较（x ± s）

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P> 0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

DN是糖尿病慢性微血管并发症，主要表现为慢性高血糖和蛋白尿，随着蛋白尿排泄的增加肾损伤可逐渐加重，促使DN的进一步发展，故应早期进行干预治疗。临床针对该疾病主要予以控制血糖、饮食及辅以SGLT2抑制剂治疗，可减少肾对血糖重吸收，促进尿糖排泄，有效延缓DN患者病情进展，但对改善机体炎症导致的肾小管损伤作用较小，而影响治疗效果[8-9]。中医认为该病主要因脾肾两脏功能失调，久之则导致脏腑虚损、气血逆乱，治疗应以化瘀泄浊、清利湿热、化湿利水为主。TWP具有祛湿消肿、抗炎、抑制细胞免疫等作用，与SGLT2抑制剂联合治疗可能会有效改善肾功能，提高临床疗效。

UAER、Scr为肾功能常用检查指标，可反映肾功能损伤严重程度。TNF-α是一种重要的炎症前介质，可诱导炎症反应中IL-6等前炎症细胞因子分泌，参与机体炎症。观察组Scr水平高于对照组，UAER水平低于对照组，TNF-α、IL-6水平低于对照组（P< 0.05），说明TWP联合SGLT2抑制剂治疗可改善DN患者机体炎症，减少肾功能损伤。SGLT2可通过管球反馈引起入球小动脉收缩，而减少肾髓质血流量，使肾局部细胞缺氧，同时抑制促红细胞生成素释放，最终导致肾小管间质纤维化[10]。SGLT2抑制剂可通过抑制上述反应，使管球反馈复位，并恢复肾血流量及氧合情况。TWP有效成分雷公藤内酯酮可诱导T淋巴细胞凋亡，同时激活抑制性T淋巴细胞，减少TNF-α、IL-6生成，进而缓解机体炎症[11]；并可改善肾小管重吸收功能，提高超氧化物歧化酶活力，减少肾氧化损伤。

IgG具有吞噬病毒、中和毒素等作用。IgA以单体形式存在，为机体抗感染最重要的一道屏障[12]。赵凤华等[13]将TWP用于治疗难治性肾病综合征患者，结果显示，TWP可调节患者机体血清Ig水平。本研究结果中，观察组IgA、IgG水平高于对照组（P< 0.05），进一步说明TWP联合SGLT2抑制剂治疗可调节DN患者机体免疫功能。DN患者由于机体免疫细胞因子分泌水平及T细胞活性下降，常伴有免疫功能障碍。而TWP可通过上调IL-10，下调IL-6、IL-8等炎症细胞因子表达，减少机体微炎症反应，并可提高糖尿病患者调节性T细胞数量，阻止病理性免疫反应的发生和发展。加之肾功能的改善，可减少IgG从尿液中丢失，从而起到调节患者机体免疫功能的作用[14]。本研究结果中，观察组总有效率高于对照组，并且两组在不良反应发生情况比较差异无统计学意义，说明TWP联合SGLT2抑制剂治疗可提高临床疗效，并且不增加不良反应发生风险。主要因SGLT2抑制剂可通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖，从而有效控制病情[15]。另外，TWP可通过降低IL-2产生及其受体效应，干扰淋巴细胞生活周期，抑制机体免疫反应，同时清除肾小球基底膜处的免疫复合物，保护肾脏。以上药物联合治疗，可减少肾脏系膜的损伤，恢复肾功能。马爱景等[16]研究显示，应用TWP联合SGLT2抑制剂治疗患者的总有效率为80.39%，高于对照组的60.78%，不良反应发生率为1.96%，与对照组的3.92%比较差异无统计学意义，本研究结果与之相似，进一步证实了该治疗方式的有效性和安全性。

综上所述，DN患者应用TWP片联合SGLT2抑制剂治疗，可调节机体免疫及改善炎症水平，减少肾功能损伤，并且不会增加不良反应。本研究样本量较少，调查对象的选择可能存在一定的偏倚。此外研究随访时间短，未能进一步评估TWP片联合SGLT2抑制剂治疗DN患者的远期疗效。