原发性横结肠肝曲腺鳞癌一例

廖良功 胡俊杰 张弛 徐鹏飞 叶盛威 熊治国

病人，男，56岁。间断右上腹隐痛不适1周于2022年2月16日入院。2022年2月11日行结肠镜检查(图1)：波士顿量化评分5分，横结肠肝曲可见巨大新生物环周生长，占据肠腔致肠腔狭窄，管壁僵硬，内镜无法通过，病理检查为低分化腺癌伴坏死。既往史及家族史无特殊。入院完善全腹增强CT检查(图1)：结肠肝曲肠壁增厚，肠腔变窄并软组织密度肿块形成，增强不均匀强化，最大横截面约6.7 cm×5.2 cm,周围脂肪间隙模糊，并多发肿大淋巴结，大者短径约1.1 cm，影像分期cT4N+M0(AJCC 8th)。手术探查行右半结肠扩大根治术(CME,D3)。

A和B：结肠镜所示结肠肝曲见巨大新生物环周生长。C和D：腹部CT示：结肠肝曲肿块累及周围脂肪间隙，邻近系膜及肠系膜区多发肿大淋巴结图1 结肠镜及腹部CT检查

病理诊断：腺鳞癌(中低分化鳞状细胞癌成分约占97%，中分化腺癌成分约占3%)，R0切除；未见脉管侵犯及神经侵犯，淋巴结33枚，未见转移癌(网膜组织内淋巴结5枚，系膜根部淋巴结4枚，系膜淋巴结16枚，回盲部淋巴结5枚，另送肠系膜上动脉根部淋巴结3枚)。免疫组化：鳞状细胞癌：CK7(-)，CK20(-)，Villin(-)，SATB-2(灶+)，MSH2(-)，MSH6(-)，MLH1(3+，95%)，PMS2(3+，90%)，BRAF(V600E)(-)，AFP(-)，SALL4(-)，Glypican-3(-)，P40(+)，PCK(+)，CK8/18(+)，GATA3(-)，P63(+)，CK5/6(+)，Ki67(ClONE:SP6)(Li:热点区约75%)。CISH：EBER(-)。免疫组化示腺癌：CK7(部分+)，Villin(+)，P40(灶+)，CK20(部分+)。 免疫组化：MSH2/MSH6蛋白表达缺失，提示存在错配修复缺陷(dMMR)，建议进一步行PCR检测MSI。并结合病人病史和家族史，必要时行MMR基因胚系突变检测，明确Lynch综合征可能。病理分期pT3N0M0。

讨论原发性结直肠腺鳞癌(colorectal adenosquamous carcinoma,ASC)是种罕见的结直肠恶性肿瘤，仅占0.06%～0.18%[1]。1907年，Herxheimer报告第1例大肠ASC，同时具有腺癌和鳞状细胞癌特征[2]。检索数据库结果显示,有关ASC的病例报道只有17例。手术切除是ASC主要治疗方法，通常其比单纯腺癌预后差，其病因及发病机制目前尚不清楚。

ASC好发于右半结肠,本例病人原发于结肠脾曲，与文献报道相符。ASC的预后比腺癌差，两者5年生存率分别约为30%和50%～60%[3]。 鳞状细胞成分比腺细胞成分具有更强的转移性，腺鳞癌恶性程度高，Cagir等[4]对145例腺鳞癌病人进行回顾分析， 发现ASC区域转移率和远处转移率分别为46.0%和42.4%。ASC最常见的转移部位分别是肝脏、腹膜和肺。

ASC的发病机制尚不明确，已提出以下4种假说：(1)结直肠黏膜易位鳞状细胞的恶性转化；(2)结直肠上皮中未分化细胞或储备细胞直接转化为鳞状细胞癌；(3)正常腺细胞的鳞状化生恶变；(4)原位腺癌可直接转化为恶性鳞状细胞。此外，溃疡性结肠炎、血吸虫病、放射线和人乳头瘤病毒(HPV) 感染和反复的黏膜刺激可诱发未定型细胞转化为鳞状上皮。

ASC的临床表现与结直肠腺癌相似，诊断主要基于组织学检查,ASC 病人可能会出现副肿瘤综合征，例如高钙血症[5]，本例病人未发现高钙血症。以往报道的结肠ASC临床分期，94%为T3或以上，62%有淋巴结转移，33%为Ⅳ期[6]。本例是ⅡA期，与文献报道一致。ASC由两种恶性成分组成：具有不同分化程度的腺细胞和具有角化珠和细胞间桥的SCC。 因此，基于H&E 染色的组织学检查是原发性 ASC 诊断的金标准。

本例病人免疫组化为p63(+)，CK5/6(+)。据报道，CK5/6和p63的阳性免疫染色可高度预测鳞状上皮起源的原发性肿瘤[7]。微卫星不稳定性(MSI) 是导致 DNA MMR 活性丧失的超可变表型，大约15%的结直肠癌可检测到MSI[8]。本例病人MSH2(-)，MSH6(-)，MLH1(3+，95%)，PMS2(3+，90%)，提示存在错配修复缺陷(dMMR)。

Duncan等[8]报道腺鳞癌在Ⅲ期或Ⅳ期结直肠癌中的预后比腺癌差，但在Ⅰ期或Ⅱ期结直肠癌中与腺癌相似。ASC的主要治疗方法是手术切除； 到目前为止，腺鳞状结肠癌的标准化疗由于其罕见性尚未确定。迄今为止，尚未建立ASC的标准化疗方案。 FOLFOX辅助化疗方案已在部分病例中使用，但这些药物对预后的确切影响尚不清楚[9]。本例病人分期为cT4/pT3N0M0,dMMR，若后续出现复发转移，可考虑MSI基因检测及PD-1免疫治疗联合化疗。基于某些情况下HPV的阳性检测，抗HPV感染可能是一种治疗选择[10]。未来应开展靶向治疗和免疫治疗对Ⅳ期结肠ASC病人疗效评价的研究，如靶向血管内皮生长因子(贝伐单抗)、表皮生长因子受体(西妥昔单抗和帕尼单抗)和免疫检查点抑制剂(PD-1单克隆抗体)等。