基于SEER数据库构建初诊结直肠癌脑转移患者的生存预测模型*

李莉 柯亚妮 谢杰斌 庞月珊

(1. 南充市中心医院老年科，四川 南充 637000；2. 南充市社会福利中心，四川 南充 637000；3. 川北医学院附属医院胃肠外科，四川 南充 637002)

脑转移作为结直肠癌的终末期事件，其发生率约3%～9%[1-3]，既往较少受到关注，多数研究存在病例数量少、时间跨度长、结果差异大等特点，且对其生存率预测鲜见报道。随着结直肠癌患者生存期的延长和影像诊断技术的进步，近年来研究显示结直肠癌患者出现脑转移机率有逐渐增加趋势[2，4]，为让医师更好掌握患者的预后状况并制定个体化的治疗方案，同时也为了让患者和家属对病情有更清楚地认识和理解，对结直肠癌脑转移患者预后危险因素的研究和生存预测模型的构建有重要意义。本研究通过回顾性分析 SEER数据库2010～2016年初诊发生脑转移结直肠癌患者的临床资料，分析同时性脑转移患者的预后危险因素，并建立列线图预测患者的生存率，同时进行内部验证其准确性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 SEER数据库收集了来自美国18个州百余万癌症患者的临床信息，SEER数据库是多中心、大样本且基于现实事件的数据库，具有较高的可靠性。研究前本研究获得了使用该数据库的权限(Reference Number 11112-Nov2019)。本研究中使用国际肿瘤学疾病分类第三版(ICD-O-3)组织学代码8140/3(腺癌，NOS)，8144/3(腺癌，肠型)，8210/3(腺瘤样息肉的癌)，8211/3(管状腺癌)，8255/3(混合亚型腺癌)，8260/3(乳头状腺癌)，腺癌8263/3(腺癌、管状腺瘤)，8480/3(粘液腺癌)，8481/3(产生粘液性腺癌)和8490/3(印戒细胞癌)确定直肠腺癌，同时使用SEER*stat8.3.8软件从SEER数据(最后更新日期2020年11月)提取结直肠癌脑转移患者临床病理及治疗相关信息。 纳入标准：2010～2016年，经病理证实的原发性、非多源结直肠癌患者。排除标准：①人口信息未知，包括性别、年龄和种族。②肝、肺、骨转移情况未知。③治疗信息未知的，是否手术、是否放化疗等。④原发肿瘤不明确(T0)的患者。⑤随访信息不完整和生存期为0天的患者。

1.2 统计学分析 利用 X-tile 3.6.1软件获得诊断年龄的最佳截断值，采用SPSS 22.0和R软件进行统计分析和作图。用Kaplan-Meier计算生存率，单因素生存分析采用Log-rank法，纳入所有影响预后的因素通过多因素Cox比例风险模型分析总生存期(Overall survival，OS)的独立预后因素，基于独立的预后因素用R软件的survival、rms和survival ROC包建列线图、校正曲线、ROC曲线并计算C-index。所有检测均为双侧，P< 0.05为差异有统计学意义。OS定义为从诊断到肿瘤导致死亡的时间，为本研究的终点。

2 结果

2.1 流行病学特征 从SEER数据库共检索出2010年～2016年经病理确诊的原发、非多源结直肠癌脑转移患者480例，排除骨转移情况未知25例，肝转移情况未知6例，肺转移情况未知9例，原发病灶不清(T0)3例，生存时间0天1例，随访信息不完整3例，最终纳入433例。结直肠癌脑转移患者的中位生存时间为4个月；半年及1年的生存率分别为(41.3±2.4)%和(27.7±2.3)%。其中34～74岁占82.91%，75～91岁占17.09%，以白人为主，占 80.14%，而黑人和其他种族占19.86%。纳入男性患者232例占53.58%，女性201例占46.42%；结肠癌患者297例数占68.59%，直肠癌患者136例占31.41%。X-tile 软件获得年龄的最佳截断值为75岁(χ2=40.04，P<0.001)。

2.2 影响预后的单因素分析 单因素分析结果显示年龄，肿瘤位置，CEA，手术，放疗、化疗均是初诊结直肠癌脑转移患者的预后危险因素(P<0.05)，而性别、组织分化程度、T分期和N分期则与预后无显著相关性(P> 0.05)，见表1。

表1 433例直肠癌脑转移患者预后单因素分析结果Table 1 Univariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.3 影响预后的多因素分析 将影响预后的因素全部纳入多因素分析，结果显示手术、化疗、合并骨转移、高龄、CEA都是其预后独立危险因素(P<0.05)。其中是否化疗是影响预后的主要因素，未化疗患者的风险比(Hazard Ratio，HR)是化疗患者的2.986倍；其次手术是影响预后的保护因素，未手术患者的HR是手术患者的1.409倍；CEA阳性患者的HR是CEA阴性的1.506倍；年龄小于75岁及不合并骨转移是影响患者预后的保护因素，HR分别为0.599和0.743；而放疗、肿瘤位置及合并肝肺转移则不是影响预后的独立危险因素(P>0.05)。见表2。

表2 433例结直肠癌脑转移患预后的多因素分析结果Table 2 Multivariate survival analysis of 433 patients with brain metastasis of colorectal cancer

2.4 列线图的构建与验证 将多因素分析中的独立预后因素纳入模型构建，同时考虑到CEA对结直肠肿瘤有较高的预测价值，且CEA阳性时P<0.05，故也将其纳入模型构建。最终列线图中每个项目的风险得分，见图1。风险评分以化疗所占比例最大，其次为年龄期和CEA。已建立的列线图的C-index为0.749(95% CI：0.726～0.772)，半年的曲线下面积(AUC)为0.828，1年的AUC为0.788。校准曲线显示列线图预测与实际观察的半年和1年生存率有很好的一致性，表明模型有良好的预测效果。见图2。

图1 初诊结直肠癌脑转移患者的列线图Figure 1 The nomogram for brain metastasis in newly diagnosed colorectal cancer

图2 ROC曲线和校正曲线Figure 2 The ROC and calibration curves

3 讨论

结直肠癌患者在初诊时最常见的转移部位是肝、肺，脑转移发生率极低[3，5-6]，故单中心病例数量少，目前国内外对结直肠癌脑转移的研究主要集中在术后继发脑转移的危险因素预后分析[3，7]，而对初诊结直肠癌脑转移患者研究国内仅有少量报道，研究认为脑转移灶数目、CEA水平、治疗方式、KPS评分及年龄等是影响患者预后的因素[8]，但无相关生存预测模型建立。本研究从SEER数据库提取结直肠癌脑转移患者的临床病理及治疗相关信息，通过列线图构建了初诊结直肠癌脑转移患者的生存预测模型。研究结果表明，初诊结直肠癌脑转移患者预后较差，与既往报道的1年生存率29%基本一致[8-11]。本研究提示年龄、骨转移、手术、化疗及CEA是影响初诊结直肠癌脑转移患者预后的独立危险因素，基于这些危险因素建立的列线图预后预测模型，表现出较好的预测价值，可作为初诊结直肠癌脑转移患者的个体化治疗的工具。

对于结直肠癌脑转移患者其影响预后的因素与局部进展期结直肠癌患者影响预后的因素存在很多不同。影响进展期结直肠癌预后的重要因素有T分期、N分期、细胞分化程度及性别等[11-14]，但在本研究中对初诊结直肠癌脑转移患者生存无明显影响，而合并肝、肺、骨转移的患者其预后存在显著差异。原因可能两方面：①既往研究的T、N分期来源于术后病理的精准T、N分期，而本研究对象仅有34.4%行手术治疗，大多数患者的T、N分期来源于影像学诊断，这可能影响了T、N分期预后的判断价值。②T、N分期及细胞分化程度等对患者生存的影响主要是通过影响其远处器官转移或局部复发的率，而当患者已经出现远处器官转移时，影响患者生存的主要因素则为器官功能，受累的器官越多，残留的功能越差，其预后也就越差，这符合既往研究成果[15]。

化疗是晚期结直肠癌患者姑息治疗的重要方法之一，如患者能耐受化疗，其生存获益将明显增大[16]。本研究表明化疗是初诊结直肠癌脑转移患者独立的预后因素，如不行化疗，或者的死亡风险将增加2.986，这与既往研究结果一致[17]，故对于能耐受化疗的患者应建议化疗。放疗是脑转移瘤的主要治疗手段之一[18]，本研究提示单因素分析表明接受放疗的患者其生存将明显受益，但在多因素分析中放疗不是其独立的预后因素，这可能与脑转移患者同时合并其他器官转移(327/433，75.52%)有关。局部治疗虽能提高患者的生存率[19]，但同时合并多器官转移的患者很难获益，放疗的对患者生存率的影响还需要行前瞻性的研究进行验证。

手术作为目前唯一能治愈进展期结直肠癌的重要治疗方案，在晚期结直肠癌患者中仍有价值[20]。首先对于合并梗阻的患者手术可以解决影响患者生命的急诊事件[21]，晚期肿瘤原发灶的切除可以降低患者体内的肿瘤复发，延长患者的生存[20，22]，与本研究结果一致。但大部分终末期的患者营养状况差，病情严重，手术风险大，故应根据患者预期生存率、家属意见、医院综合条件等情况决定患者的治疗方案。

列线图作为患者生存预测的重要方法，目前在各个领域都有重要的应用[23]，它可以快速、简单、直观地得到患者的预后情况。事实上，脑转移虽然是结直肠癌患者的终末期事件，但并非无治疗价值，转移灶的切除或立体定向放疗仍能显著延长患者的生存期[7，24-25]。如预测患者生存期长，给以激进治疗仍可使患者获益，如预测患者生存期短，医生可以根据患者具体的预后信息调整治疗方案，进行个体化治疗。经过测试，本研究用患者就诊时年龄、骨转移、CEA及是否手术或行化疗建立的列线图对患者半年及1年生存率预测有较高的准确率，且一致性指数及ROC曲线下面积也证明其较高的准确，这些指标都无需特殊检查即可获得，简单、无创、易行，对病情的准确掌握及治疗方案的选择有重要的意义。

本研究存在的不足:①虽然纳入SEER数据库2010～2016中的433例脑转移患者，但其中有相当一部分患者T分期、N分期、肿瘤分化程度的信息缺失，且T、N分期评价的方式不一致，只有一小部分获得手术治疗的患者有病理的T、N分期，这可能影响对T、N分期预后价值的判断。②与其他很多研究一样，本研究结果难以避免的会受到患者的治疗意愿的影响。 ③本试验是基于数据库的回顾性分析研究，有试验本身的局限性，且研究人群主要为美国人，需要进行前瞻性队列研究进一步验证才能真正获得充分证据。

4 结论

年龄、CEA、骨转移、是否手术及化疗是影响初诊结直肠癌脑转移患者预后的独立危险因素，基于这些危险因素建立的列线图预后预测模型，预测效果良好，可作为初诊结直肠癌脑转移患者的个体化治疗的工具。