直径＜10 mm的肺小结节恶性概率预测模型研究

谷彪，韩冬，钱龙，徐忠能，陈胜

南京医科大学附属淮安第一医院 a.胸外科；b.影像科，江苏 淮安 223300

引言

肺癌是全球发病率以及死亡率位居第一的恶性肿瘤[1-2]。进展期肺癌的预后较差，5年生存率仅为19.7%，而早期肺癌5年生存率可达70%～90%[3-5]，因此早期发现并治疗对患者的而言至关重要。随着人们对健康的重视度逐渐提高，越来越多的人开始有定期体检的习惯，同时伴随影像学技术的不断发展，肺部小结节的检出率也越来越高。2018年发布的《肺结节诊治中国专家共识》[6]中，将直径＜10 mm的肺结节定义为肺小结节，其中直径＜5 mm的肺结节定义为肺微小结节。对检出的肺小结节进行准确的鉴别诊断，判断其良恶性，并对恶性结节进行切除，有重要临床意义。既往对肺小结节良恶性的判断主要依靠主治医生的临床经验，但主观经验的准确性有限。为了提高肺小结节良恶性的判断准确性，我院通过对125例肺小结节患者的临床资料进行整理分析，建立了预测肺小结节恶性概率的预测模型，并进行了准确性验证，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月至2019年12月于我院胸外科行肺小结节切除手术的125例患者的临床资料。所有患者均因在随访中CT显示结节体积变大、实性部分比例增高，或经由胸外科、呼吸科、肿瘤科及影像科等多科会诊高度怀疑恶性而进行手术治疗。其中男性患者51例、女性患者74例，平均年龄（52.16±11.02）岁。纳入标准：① 单一病灶，且病灶直径＜10 mm；② 术前均于我院行胸部CT检查；③ 术后病理诊断明确。排除标准：① 多发的肺部结节，直径≥10 mm；② 术前评估不能耐受手术及出现远处转移者；③ 肺部结节病理诊断结果不明确；④合并重要脏器功能障碍或凝血系统疾病；⑤ 影像学等临床资料不完整等。经病理诊断，125例患者中93例为恶性肿瘤，32例为良性病变。本研究经医院伦理审核批准（20180245）。

1.2 方法

1.2.1 扫描方法

患者双臂上举，仰卧位卧于检查床，检查前训练患者呼吸。影像设备采用Siemens Somatom Definition双源64排128层螺旋CT，采用CARE Dose4D扫描条件：管电压80～140 kV，管电流60～100 mA，层厚为5 mm，层间距5 mm。原始资料按1 mm标准算法重建后传至西门子专用后处理工作站进行多平面重组、容积再现、最大密度投影等方法重组以利于观察病灶的特点。

1.2.2 资料收集

收集并整理所有病例的临床资料，包括一般临床资料（性别、年龄、有无临床症状、吸烟史、肿瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平）、影像学资料（结节位置、结节直径、结节密度、是否钙化、边缘是否光滑、有无血管征、有无分叶征）以及病理资料。其中，结节密度包括实性结节（密度为软组织密度，但观察不到血管和支气管走形的结节）、磨玻璃结节（能观察到血管和支气管走形的半透明结节）、混合型（含有部分实性成分的磨玻璃结节）。

1.2.3 肺小结节恶性概率预测模型建立方法

根据肺小结节最终病理结果，将良性及恶性病变患者的相关临床资料进行单因素分析，对有统计学意义的因素进行Logistic 多因素回归分析，得出恶性肺小结节的独立预测因素并建立预测模型。绘制受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（Area Under Curve，AUC），并得出灵敏度及特异度。

1.3 统计学分析

使用统计学软件SPSS 24.0进行临床数据分析，年龄、血清癌胚抗原水平、结节直径等计量资料采用±s表示，比较采用独立样本t检验；性别、结节位置等计数资料采用n（%）表示，比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析模型建立肺小结节恶性概率预测模型，以AUC及灵敏度、特异度检验模型预测效果。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床资料单因素分析

根据病理良恶性结果，对所有患者的一般临床资料以及影像学资料进行单因素分析，结果显示性别、年龄、临床症状、吸烟史、肿瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平、结节密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而结节直径、位置、是否钙化、边缘是否光滑、有无血管征、有无分叶征比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1和图1。

图1 肺小结节影像学图像及病理图

表1 125例肺小结节患者临床资料单因素分析[n（%），±s]

表1 125例肺小结节患者临床资料单因素分析[n（%），±s]

变量病理结果 t/χ2值 P值恶性（n=93） 良性（n=32）一般临床资料性别/（男/女，例） 36/57 15/17 0.657 0.417年龄/岁 53.41±10.23 51.64±11.16 0.824 0.205临床症状 21（22.58） 10（31.25） 0.959 0.327吸烟史 24（25.81） 11（34.38） 0.867 0.351肿瘤史 16（17.20） 5（15.63） 0.042 0.836家族肺癌史 14（15.05） 4（12.50） 0.003 0.949血清癌胚抗原水平异常 10（10.75） 2（6.25） 0.158 0.690影像学资料结节直径（≤5 mm） 8（8.60） 8（25.00） 4.360 0.036位置（上叶） 61（65.59） 6（18.75） 21.003 ＜0.001钙化 5（5.38） 8（25.00） 7.845 0.005边缘光滑 64（68.82） 13（40.63） 7.999 0.004密度实性 31（33.33） 10（31.25）0.080 0.960部分实性 38（40.86） 13（40.63）纯磨玻璃 24（25.81） 9（28.12）血管征 65（69.89） 14（43.75） 6.996 0.008分叶征 36（38.71） 7（21.88） 4.251 0.039

2.2 Logistic多因素回归分析及预测模型建立

将单因素分析中有统计学意义的项目纳入Logistic回归分析。结果显示，结节直径＞5 mm、位于肺上叶、无钙化、边缘不光滑、有血管征、有分叶征，为恶性肺小结节独立预测因素（表2）。据此建立肺小结节恶性概率预测模型如公式（1）所示。

表2 Logistic多因素回归分析

其中，P为恶性概率，e为自然数对数，结节大于5 mm、位于肺上叶、钙化、边缘光滑、有血管征、有分叶征记为1，否则记为0。公式中，X=-1.657+2.021×直径+0.605×位置-1.191×钙化-1.081×边缘光滑+1.234×血管征+1.063×分叶征。

2.3 预测模型验证

绘制ROC曲线，验证肺小结节恶性概率预测模型的预测价值。最终测得AUC为0.901，95%CI（0.882～0.964）。该ROC曲线的最佳临界值为0.789，灵敏度为0.879，特异度为0.734，见图2。

图2 肺小结节恶性概率预测模型预测价值ROC曲线

3 讨论

我国每年新发肺癌病例占全球新发肺癌的1/3，肺癌的高发病率及死亡率已成为亟须解决的公共健康问题。早发现、早确诊、早治疗是降低肺癌发病率及死亡率的最佳途径，而其中，肺癌的筛查是重要的一环[7]，筛查肺部结节并准确判断其良恶性质极为关键。近年来，计算机辅助诊断系统对放射科医师的读片起到了很好的辅助作用，而随着人工智能的进步，利用深入学习算法可对病变性质进行判定和预测，为放射科医师减少了阅片压力，提高了鉴别诊断的准确性[8-9]。Baldwin[10]研究显示，肺小结节的恶性概率为1.1%～12.0%，当直径＞8 mm时，恶性概率可达25%，若此时进行切除，是治愈的最佳阶段。但由于肺小结节的体积很小，影像学表现也常不典型，故而对其良恶性质的判断一直是一个难题[11]。为了提高肺小结节良恶性诊断的准确性，使恶性结节得到早期治疗，而良性结节避免过度治疗，本研究建立了肺小结节恶性概率的预测模型，以期为临床鉴别肺小结节良恶性提供依据。

本研究共纳入包括一般临床资料及影像学资料在内的共计14个指标。经单因素分析后，发现结节直径、位置、是否钙化、边缘是否光滑、有无血管征、有无分叶征与肺小结节的良恶性呈一定的相关性（P＜0.05）；而性别、年龄、临床症状、吸烟史、肿瘤史、家族肺癌史、血清癌胚抗原水平、结节密度与肺小结节的良恶性无明显相关性（P＞0.05）。后经多因素Logistic回归分析发现，结节直径＞5 mm、位于肺上叶、无钙化、边缘不光滑、有血管征、有分叶征是判断肺小结节恶性的独立预测因素。

定期的肺部检查是早期发现肺小结节的重要途径，虽然体检首选的检查为胸部X线，但其对于肺部小结节敏感度较低，诊断价值有限[12]。目前，CT是检查肺结节最方便且敏感的影像检查技术，多层螺旋CT的普及大大提高了肺小结节的检出率，并为肺结节的大小、直径、位置、边缘特征等提供了详细的资料，一定程度上帮助临床医生提高了诊断准确率[13]。本研究结果中，结节直径＞5 mm是肺小结节恶性的独立预测因素，可见当结节直径增加时，恶性的概率也随之增大。另外，当结节位于肺上叶时恶性概率也增大，分析原因可能与肺上叶可吸入更多不良致癌物质有关，而良性病变则可出现在各个肺叶上，与位置没有显著相关性。在应用最广的梅奥模型[14]中，肺结节位于肺上叶也是一个独立预测因子，与本预测模型一致。恶性病变的肺结节细胞的分化程度不一，故而病灶向不同方向的生长速度也不一致，加之肿瘤细胞的增殖破坏，恶性肺结节的边缘常呈现不清楚及不光滑的特征。肺小结节的血管征是本预测模型中的正相关因素，对判断肺小结节是否为恶性有一定的价值。有研究提示，恶性的结节中的纤维成分对血管有牵拉作用，使得血管走形多呈扭曲形态[15]。新生的肿瘤血管为肿瘤提供营养促进生长，而周围的血管则发生代偿性扩张，使得肿瘤血管增粗[16-17]。而良性结节则常为肉芽组织增生或局部充血等。肺小结节的钙化是本预测模型中的负相关因素。恶性病变常血流较为丰富，小结节的病变较小，不容易发生钙化。Fleischner学会2017年最新发布的《CT偶发肺结节处理指南》[18]中也指出，若结节为钙化则多为良性。因而本模型中钙化结节作为负相关的预测因子是合适的，有助提高预测模型效能。年龄和吸烟史在很多研究中都显示与肺癌发生呈正相关[19]，但在本研究中并无统计学差异。分析原因首先可能在于本研究样本量不大；其次在于本研究主要研究肺小结节，发现的年龄相对较为年轻。本研究虽然经验证准确度较高，但研究中仍存在一些不足，如纳入研究的样本量偏小、影响因素不够全面，后期仍需进行多中心、更大样本量的研究。

4 结论

本肺小结节恶性概率预测模型简单易操作，方便临床使用，有助于临床对肺小结节良恶性的判断，以指导正确的治疗，改善肺癌患者的预后。