舒肝解郁胶囊治疗精神分裂症有效性和安全性的系统评价

姜小秋，杨 霞，李 吉，田 菁

精神分裂症(schizophrenia，SZ)是精神科比较常见的疾病，其发病率接近1%[1]。该病多于青春期发病，以青壮年多见，主要临床表现为生活懒散、主动性缺乏、社会功能减退、性格孤僻、缺乏人际交往能力，以脑部结构和功能发生改变为其病理特征，目前精神分裂症的治疗难度比较大，治疗困难，病人普遍依从性不高，病情容易迁延恶化，同时，在治疗过程中，还有接近20%～30%的病人对药物治疗的效果不敏感，成为了难治性精神分裂症，病人有精神残疾的风险，整体而言，该病对社会和家庭的危害极大，选择行之有效的治疗方法是临床上亟须解决的关键问题[1-3]。目前对精神分裂症的治疗主要还是以西药为主，奥氮平、利培酮以及喹硫平等二代抗精神病药物为临床主要选择使用的药物，但这些药物不良反应比较明显，长期应用不良反应更大。舒肝解郁胶囊是基于中医基础理论和中药学理论指导，同时结合现代工艺制成的特色中药制剂，被广泛运用于抑郁症的治疗，临床研究证实具有较好的抗抑郁效果，同时，不良反应较小[4-5]，近年来被广泛运用于精神分裂症的治疗，目前，已有不少临床随机对照研究表明，舒肝解郁胶囊治疗精神分裂症具有较好的临床疗效[6-26]，但这些研究的规模均较小，研究结局不一致，缺乏一致结论，论证强度较弱，同时，尚未发现有关舒肝解郁胶囊治疗精神分裂症方面的循证医学证据。因此，本研究采用系统评价的方法对舒肝解郁胶囊治疗精神分裂症的临床疗效和安全性进行客观评价，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

本研究的设计、实施、统计分析和报道是严格按照系统评价和Meta分析的首选报道项目(PRISMA)声明来实施的[27]。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 临床确诊为精神分裂症的病人，且纳入病人至少符合1种公认的精神分裂症的诊断标准：①《中国精神障碍分类与诊断标准》[28](第3版)；②美国精神医学学会制订的《精神障碍诊断与统计手册》[29]；③《精神与行为障碍分类》第 10 版[30]。

1.1.2 干预措施 试验组采用舒肝解郁胶囊联合抗精神病类西药(包括艾司西酞普兰、利培酮、阿立哌唑、喹硫平二代、奥氮平以及盐酸舍曲林等抗精神病药物)治疗，对照组采用单独的西药治疗。

1.1.3 结局指标 ①各精神症状评定量表评分，包括阳性和阴性症状量表(PANSS)评分总分、阴性症状PANSS评分、阳性症状PANSS评分、一般精神病理症状(GPSS)评分。②临床总有效率，总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%，痊愈：治疗后PANSS评分的减分率>80%，显效：PANSS评分的减分率为50%～80%，有效：PANSS评分的减分率为30%～<50%，无效：PANSS评分的减分率<30%。③不良反应发生率。

1.1.4 研究类型 国内外公开发表的临床随机对照研究(RCT)，无论是否采用盲法，无语种限制。

1.1.5 排除标准 病例报道、综述、会议报道、重复发表或者数据重复的文献，结局指标不全的文献。

1.2 检索策略 由两位研究者独立检索中文数据库(中国知网、维普、万方数据库、中国生物医学文献数据库)和英文数据库(Cochrane图书馆、PubMed、EMbase)，检索时间为各数据库建库至2020年10月31日。英文检索词包括“Shugan Jieyu Capsule”“dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation Capsule”“schizophrenia” “chronic dementia”“randomized controlled trial”“controlled trial”“clinical observation”等；中文检索词包括“舒肝解郁胶囊”“精神分裂症”“精神分裂”“随机对照试验”“对照试验”“临床观察”等，采用主题词结合自由词或单用主题词或自由词进行检索，以确保检索文献的完整性。

1.3 资料提取与质量评价 采用EndNoteX8剔除重复文献后，由2名研究者对剩余文献进行详细的筛选，通过阅读文献的题目和摘要，必要时阅读全文，逐一剔除不满足纳入和排除标准的文献，最终对纳入文献的主要研究结局指标进行数据提取，对文献质量进行评价，并进行交叉核对，如遇分歧则请第3位研究者做最终裁决。纳入研究的质量评价采用Cochrane偏倚风险评估工具来完成[30]，评价主要指标包括：随机序列的产生是否合理、随机分配是否实施盲法、研究者和参与者是否实施盲法、结果的评估是否实施盲法、研究结果的数据是否完整、研究结果是否有选择性报道、是否有其他偏倚来源的信息[31]。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，效应量以相对危险度(RR)和标准化均方差(SMD)来表示。异质性检验采用χ2检验，当各研究异质性较大时，采用随机效应模型进行合并分析，当各研究异质性较小时，则采用固定效应模型进行合并分析。结合不同疗程、不同研究权重占比进行亚组分析和敏感性分析[32-34]，并通过倒漏斗图、Egger′s检验评估发表偏倚[35-36]。本研究统计数据均采用95%置信区间(CI)表示，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选 从数据库共检索到115篇文献(中文109篇，英文6篇)，采用EndNote X8剔除重复文献后剩余61篇，详细阅读题目、摘要、全文，剔除不满足条件的文献后，获得21篇[6-26]，涉及1 631例病人，文献筛选过程详见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献的基本特征 所纳入研究于2013年—2020年以中文形式出版，除了2项研究[6，8]未提及明确的精神分裂症的诊断标准外，其他研究均有提及至少一种符合国内外公认的精神分裂症的诊断标准，所有研究均有报道治疗前两组病人在性别、年龄、病程等基本特征的一致性，即基线资料均具有可比性(P>0.05)，随访治疗周期为4～12周，纳入病人年龄21～76岁，最小样本量为40例，最大样本量为200例，均为单中心小样本研究，主要研究结局指标为PANSS评分、GPSS评分、临床总有效率以及不良反应发生率。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(续表)

2.3 纳入文献的质量评估 有13项研究[10-11，13-14，16-18，21-26]报道采用了随机数字表法，其余研究仅仅提及随机，未交代具体的随机方法，所有研究均未交代分配隐藏及盲法实施的具体情况，结果评估是否采用盲法、是否存在选择性报道结果、是否有其他偏倚来源的信息，均为不清楚。详细情况见图2、图3。

图2 偏倚风险比例图

图3 偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 共17项研究[6，7-10，12，14-21，24-26]报道了临床总有效率，共涉及1 406例病人。各研究间异质性有统计学意义(P=0.02，I2=46%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.14，95%CI(1.08，1.20)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 PANSS评分总分 17项研究[6，8，10-14，16-19，21-26]报道了PANSS评分总分，共涉及1 295例病人。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行合并分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组PANSS评分总分明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.20，95%CI(-1.77，-0.63)，P<0.000 1]。

图5 两组PANSS评分总分比较的Meta分析森林图

2.4.3 PANSS阴性症状评分 16项研究[8-11，13-19，22-26]报道了PANSS阴性症状评分，共涉及1 155例病人。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=81%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明，试验组PANSS阴性症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-1.14，95%CI(-1.43，-0.85)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组PANSS阴性症状评分比较的Meta分析森林图

2.4.4 PANSS阳性症状评分 14项研究[10-11，13-19，22-26]报道了PANSS阳性症状评分，共涉及1 005例病人。各研究间异质性较大(P<0.000 1，I2=69%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明，试验组PANSS阳性症状评分明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.34，95%CI(-0.57，-0.11)，P=0.004]。详见图7。

图7 两组PANSS阳性症状评分比较的Meta分析森林图

2.4.5 GPSS评分 12项[8，10-11，13-17，20，24-26]研究报道了GPSS评分，共涉及861例病人。各研究间异质性较大(P<0.000 1，I2=73%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，试验组GPSS评分明显低于对照组，差异有统计学意义[SMD=-0.56，95%CI(-0.83，-0.29)，P<0.000 1]。详见图8。

图8 两组GPSS评分比较的Meta分析森林图

2.5 不良反应发生情况 除了12项研究[6-7，9-13，21-24]未提及不良反应发生情况外，其余10项研究[8，14-20，25-26]均报道了不良反应发生情况，其中主要以失眠、头痛、嗜睡、椎体外系反应、胃肠道反应、疲倦、便秘、心动过速等为主，其中除了个别研究提到口干、口苦、唾液增多、肝功能异常外，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 发表偏倚和敏感性分析 对主要结局指标临床总有效率进行发表偏倚检测，漏斗图对称，Egger′s检验结果t=0.96，P=0.351，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。剔除最大权重的研究后[26]，结果为RR=1.14，95%CI(1.09，1.19)，P<0.001，剔除最小权重的研究后[14]，结果为RR=1.15，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001；改变合并模型后，结果为RR=1.13，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001，原结论无明显差异，提示研究结果的敏感性不高，尚可认为整个研究的结论较为稳定、可信。详见图9。

图9 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

随着我国人民生活水平的提高，精神类疾病已成为威胁我国人民健康的主要疾病之一，特别是经济发达的地区，生活节奏快，工作压力大，精神类疾病的发病率和患病率都出现了明显增高趋势[37-38]，而在所有的精神类疾病中，精神分裂症的比例就高达40%左右[39]。精神分裂症对社会和个人的危害极大，治疗难度大，病人最终还是难免会出现精神衰退甚至精神残疾[40-41]，目前对精神分裂症的研究从未停止，尽管进行了多年的研究，但目前病因仍未明确，其治疗的核心目的仍停留在对症治疗阶段，即对病人的不适症状进行控制，并无病因治疗的手段出现[42]。临床上对于精神分裂症的治疗主要是运用抗精神病类西药为主，以利培酮、奥氮平及喹硫平等二代抗精神病药物为精神分裂症的首选药物，但这些药物不良反应比较明显，同时疗效也有限，长期应用不良反应更大。因此，中西医结合治疗成为我国目前精神分裂症治疗方法寻求突破的一个重点方向。

舒肝解郁胶囊是基于中医基础理论和中药学理论指导，同时结合现代工艺制成的特色中药制剂，近年来不仅被广泛运用于抑郁症的治疗，也被运用于精神分裂症的治疗，舒肝解郁胶囊的主要成分是刺五加与贯叶连翘，金丝桃素是贯叶连翘的主要成分，具有多种生物活性和药理作用，可以通过对去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)的再摄取过程进行抑制，还能对儿茶酚胺氧位甲基转移酶与单胺氧化酶发挥轻度的抑制作用，对抑郁症具有较好的治疗效果。刺五加的主要成分为刺五加醇、胡萝卜甾醇、α-葡萄糖苷、丁香苷等。这两种中药都具有多种神经生物活性，可以通过多靶点对人体发挥调节作用，两药合用，可调节情绪，改善睡眠，减少负面情绪，提高意志力。此外，舒肝解郁胶囊可以疏肝理气、调节饮食、缓解疼痛，还能改善胸闷、疲乏无力、多汗的情况，可用于精神分裂症的治疗[43-44]。

本研究结果显示，相比于常规的抗精神分裂症方案，在常规抗精神分裂症方案基础上加用舒肝解郁胶囊具有更好的临床疗效，在提高总有效率，改善PANSS评分总分、PANSS阴性症状评分、PANSS阳性症状评分、GPSS评分方面具有更好的优势，同时，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，安全性较好，漏斗图和Egger′s线性回归分析提示存在发表偏倚的可能性较小，敏感性分析表明研究结果稳定、可信。

本研究采用系统评价方法评估舒肝解郁胶囊治疗精神分裂症的临床疗效和安全性，并从不同结局指标方面表明舒肝解郁胶囊的临床疗效和安全性较好。此外，所有纳入研究使用的舒肝解郁胶囊均来自成都康弘药业集团股份有限公司，服法均为口服，一致性较好，提高了结果的稳定性。局限性：首先，本研究纳入了22项随机对照研究，通过系统评价的方法提高了证据强度，但大部分都是单中心、小样本的研究，最大样本量不超过200例，因此，证据强度较弱，最终结论需要更多高质量、大样本的随机对照研究来证实。此外，本研究所纳入的文献在随机对照方面存在不足，在分配隐藏和盲法方面缺失，因此，所纳入随机对照研究在研究设计方面存在不足，研究质量不高。再次，由于纳入的研究均为中文文献，研究范围较局限，因此，本研究结论是否也同样适用于其他人种需要进一步验证。