玻璃酸钠联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎患者的前瞻性研究

徐 浩，温繁石

（1.定安县中医院药剂科；2.定安县中医院骨外科，海南 定安 571200）

膝关节骨性关节炎是一种骨科常见的退行性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛、活动性障碍等症状，易对患者日常生活与工作造成影响，严重者可完全失去行动能力，且多发于中老年群体。塞来昔布作为一种非甾体类型的镇痛药物，其缓解疼痛的机制主要依靠阻碍前列腺素生成发挥作用，但中枢神经系统、胃肠道不适等不良反应会在长期服用后出现，预后欠佳[1]。玻璃酸钠作为一种大分子的多糖类物质，其具有无毒、无菌、无抗原性等特点，能够参与机体水与电解质调节，同时将药物注射至关节腔内能够润滑关节，减轻关节疼痛与摩擦，改善病理状态下滑膜的生物学功能，对关节功能起到保护作用，临床上将其应用于轻、中度膝关节骨性关节炎等疾病的治疗中效果显著[2]。本研究旨在探讨膝关节骨性关节炎患者采用玻璃酸钠联合塞来昔布治疗后，其关节功能及血清基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平变化情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料依据随机数字表法将2020年5月至2021年5月定安县中医院收治的56例膝关节骨性关节炎患者分为两组，每组28例。对照组中男、女患者分别为16、12例；年龄49～72岁，平均（61.46±6.02）岁；病程9～30个月，平均（19.12±3.77）年；病变类型：双膝关节10例，单膝关节18例。观察组中男、女患者分别为18、10例；年龄50～74岁，平均（61.04±5.78）岁；病程7～32个月，平均（20.13±4.01）年；病变类型：双膝关节12例，单膝关节16例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《骨关节炎诊疗指南（2018年版）》[3]中的相关诊断标准；伴有不同程度的膝关节周围疼痛、肿胀及关节功能障碍等临床典型症状者；经X线片检查显示内外侧的关节间隙不对称性变窄、关节边缘唇样及髌骨上下缘骨质增生者等。排除标准：有外伤、感染等关节受损症状者；伴有结核、膝关节肿瘤等导致的关节疼痛者；合并类风湿性关节炎者；入组前2个月内接受过其他药物治疗者等。此项研究经院内医学伦理委员会批准，患者或家属签订知情同意书。

1.2 治疗方法予以对照组患者塞来昔布胶囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，注册证号J20140072，规格： 0.2 g/粒）口服治疗，0.2 g/次，1次/d，持续治疗1个月。在此基础上，观察组患者联合玻璃酸钠治疗，患者取平卧位，膝关节放松屈曲呈90°，将内外侧膝眼作为入路，消毒局麻后行关节腔穿刺术，检查有无积液或者积血（带注射针进入到关节腔），若有上述情况先将积液或积血抽出，然后再向关节腔内注射玻璃酸钠注射液（上海昊海生物科技股份有限公司，国药准字H20051837，规格：2 mL∶20 mg）2 mL，1次/周，持续治疗1个月。

1.3 观察指标①两组患者治疗前后膝关节功能采用西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）[4][关节疼痛、僵硬、功能障碍3个方面，共24个条目，每个条目总分4分，关节疼痛（5个条目）、僵硬（2个条目）、功能障碍（17个条目），总分分别为20、8、68分]进行评估，分数与膝关节功能恢复情况呈反比。②治疗前、后取患者空腹静脉血3 mL，以3000 r/min的转速离心10 min后，取血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清软骨寡聚基质蛋白（COMP）、骨桥蛋白（OPN）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）水平变化情况。③血样采集、血清制备及检测方法同②，对两组患者治疗前后血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平进行检测。④统计两组患者胃肠道不适、皮肤瘙痒、头痛眩晕等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法使用SPSS 21.0统计学软件分析数据，计量资料[WOMAC各项评分（关节疼痛、僵硬、功能障碍）及血清COMP、OPN、BALP、MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平]均经K-S法检验证实符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验；计数资料（不良反应总发生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者膝关节功能WOMAC评分比较相较于治疗前，治疗后两组患者WOMAC各项评分（关节疼痛、僵硬、功能障碍）均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者膝关节功能WOMAC评分比较(±s , 分)

表1 两组患者膝关节功能WOMAC评分比较(±s , 分)

注：与治疗前比，*P＜0.05。WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数。

组别 例数 关节疼痛 僵硬 功能障碍治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 11.41±1.21 6.54±1.06* 5.18±1.98 3.98±0.55* 46.46±3.20 29.33±2.02*观察组 28 10.96±1.16 4.36±1.87* 4.95±1.03 2.14±0.13* 47.21±3.15 21.02±1.73*t值 1.421 5.366 0.545 17.228 0.884 16.534 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 两组患者血清COMP、OPN、BALP水平比较相较于治疗前，治疗后两组患者血清COMP、OPN水平均显著降低，且观察组显著低于对照组；血清BALP水平显著升高，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清COMP、OPN、BALP水平比较(±s)

表2 两组患者血清COMP、OPN、BALP水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。COMP：软骨寡聚基质蛋白；OPN：骨桥蛋白；BALP：骨特异性碱性磷酸酶。

组别 例数 COMP(μg/L) OPN(μg/L) BALP(U/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 4.63±1.03 3.01±0.63* 15.45±3.02 9.23±2.02* 32.46±4.91 40.17±5.41*观察组 28 4.55±1.04 2.28±0.21* 15.35±3.01 7.16±2.01* 33.02±3.78 55.49±6.15*t值 0.289 5.817 0.124 3.844 0.478 9.897 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比较相较于治疗前，治疗后两组患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β 水平均显著降低，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比较(±s)

表3 两组患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。MMP-3：基质金属蛋白酶-3；TIMP-1：金属蛋白酶组织抑制剂-1；IL-1β：白细胞介素-1β。

组别 例数 MMP-3(μg/L) TIMP-1(μg/L) IL-1β(pg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 28 172.12±42.13 122.05±11.09* 223.16±52.63 186.12±31.78* 43.05±1.51 23.41±7.89*观察组 28 178.49±45.96 92.04±10.18* 221.07±49.96 160.25±28.52* 42.87±1.06 16.52±6.41*t值 0.541 10.549 0.152 3.206 0.516 3.586 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

膝关节骨性关节炎是一种不可逆转的疾病，此病变过程不只是膝关节关节软骨受损，而且会累及关节所有结构，导致关节积液、关节肿胀、疼痛、畸形及肌肉的萎缩，这些症状将直接导致患者不能自主进行生活活动，对患者的生活质量造成巨大影响。临床上尽早确诊并采取及时必要的治疗措施对延缓病情进展、修复关节软骨、减轻临床症状等方面有重要意义。塞来昔布因其特殊的化学结构，能够与环氧化酶（COX-2）进行有效结合进而对由关节炎而引发的局部疼痛、肿胀等临床症状有一定的缓解作用，但不能阻止骨关节炎的病理发展，需联合用药以提升临床治疗效果[5]。

玻璃酸钠具有较好的生物相容性，可改善患者关节滑膜的通透性，减轻软骨基质的降解，且对软骨细胞具有抑制凋亡和促进增殖的双重作用，同时可减轻骨与骨之间的摩擦程度，起到一定的润滑作用，促进患者机体关节软骨的修复[6-7]。COMP是一项典型的反映软骨损伤的标志物；OPN主要由成骨细胞、巨噬细胞等多种细胞产生，其分泌增多易加快患者关节软骨的破坏速度；BALP可反映机体骨细胞活性，可促进骨基质的活化，利于骨形成[8]。本研究中，相较于对照组，观察组患者血清BALP水平显著升高，血清COMP、OPN水平及WOMAC各项评分均显著降低，两组患者不良反应总发生率经比较，差异无统计学意义，提示膝关节骨性关节炎患者应用玻璃酸钠联合塞来昔布治疗后，能够有效改善其膝关节功能，减轻软骨损伤程度，且无明显不良反应。原因在于，通过外源性补充玻璃酸钠增加滑膜内部的玻璃酸钠含量，使得受损的自然屏障重新形成，进而减轻关节肿胀、畸形等症状；同时其还可与多种疼痛介质相结合，缓解疼痛，避免患者的软骨基质遭受进一步的破坏，改善关节功能，进而促进患者的病情恢复[9-10]。

随着膝关节骨性关节炎的发病进展，患者会出现关节软骨退化，若病情进一步发展还会导致滑膜与骨质发生改变；另外，该疾病属于一种炎症性疾病，机体发生一系列的炎症反应可直接参与疾病发病与病情进展，加重关节损伤[11]。血清MMP-3主要由关节滑膜中的软骨细胞产生，在发病早期其水平升高易促使增生的滑膜组织不断向关节软骨面生长并对软骨部位进行侵蚀，引发关节软骨及组织的损伤；TIMP-1、IL-1β属于致炎因子，其水平升高可对基质金属蛋白酶与组织抑制物之间的平衡造成破坏，进而导致关节炎症的出现[12-13]。玻璃酸钠主要作用于炎症细胞中的巨噬细胞、中性白细胞、单核细胞、关节修复纤维细胞等靶细胞，能够抑制炎症级联的放大效应，阻碍软骨的破坏进程，促使机体炎症相关因子恢复平衡状态；同时可对白细胞的移动及趋化、氧自由基的生成等过程起到明显的抑制作用，减轻黏膜的通透性，促进多肽生长因子的分泌，使得软骨细胞外基质得以大量合成，并能调节血管壁的通透性，维持关节软骨的正常状态，恢复软骨代谢的平衡状态，有效保护关节功能；另一方面，玻璃酸钠能够进入软骨基质内与糖蛋白形成聚合体，达到阻止其参与机体炎症反应的目的，进而对受损的软骨及组织起到修复作用[14-15]。同时联合塞来昔布治疗能够发挥其甾体抗炎药物的效果，起到协同治疗作用，进而有效延缓膝关节骨性关节炎进展，达到较好的治疗效果[16]。本研究中，相较于对照组，治疗后观察组患者血清MMP-3、TIMP-1、IL-1β水平均显著降低，提示玻璃酸钠联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎能够起到协同抗炎作用，进而抑制炎症反应，减轻患者的膝关节疼痛感，促进病情恢复。

综上，玻璃酸钠联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎患者，能够有效增加关节活动度，促进膝关节功能的恢复，同时可抑制机体内炎症反应，且安全性良好，临床上可将其作为一项安全、有效的针对性治疗方案应用于膝关节骨性关节炎患者。然而因骨性关节炎的发病机制较为复杂，可受到机体软骨细胞生长状态、胶原代谢等多方面的综合影响，进而具体的作用机制仍需进一步的深入研究与分析。