固胎方治疗血栓前状态引发复发性流产的临床研究

高飞雁，李 凯

（惠州市中医医院妇产科，广东 惠州 516001）

血栓前状态在复发性流产的发病机制中占有重要地位，血栓前状态易在小动静脉中形成微血栓，改变子宫胎盘部位的血流状态，导致胚胎供血不足，胚胎缺血、缺氧，最终因胚胎发育不良而流产。目前临床主要以西医抗凝治疗为主，多采用低分子肝素和阿司匹林对症处理，取得一定疗效，但西医治疗无法完全改善患者的病理生理状态，疗效有限[1]。中医学将复发性流产定义为“滑胎”，肾虚是其主要病因，因为肾主生殖，肾对维系胚胎的生长至关重要；另外，脾虚也可以导致复发性流产，因为脾主运化，是气血的主要来源，脾气不足，血不能营养胎儿，气不能维系胎儿，所以也容易引起流产。固胎方中含有菟丝子、党参等多味中药，具有活血化瘀、固肾安胎的功效，能够通过降低血黏度，改善胎盘微循环等环节促进胚胎发育，发挥保胎效果，改善妊娠结局[2]。基于此，本研究旨在探讨固胎方治疗血栓前状态引发复发性流产的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料按照随机数字表法将2020年3月至2022年1月惠州市中医医院收治的100例血栓前状态引发的复发性流产患者分为对照组和治疗组，各50例。对照组患者年龄23～35岁，平均（28.43±4.13）岁；流产次数3～6次，平均（4.54±0.65）次。治疗组患者年龄24～36岁，平均（29.45±4.54）岁；流产次数3～6次，平均（4.64±0.78）次。两组患者年龄、流产次数等一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《妇产科学（第8版）》[3]中血栓前状态引发的复发性流产的诊断标准及《中医妇科学》[4]中“滑胎”的诊断标准者；有3次及以上的流产史者；近2个月未使用抗凝或促纤溶药物者等。排除标准：凝血功能和肝功能障碍者；合并生殖器官解剖结构异常者；夫妇一方或双方外周血染色体核型分析异常者等。患者及家属均签署知情同意书，且本研究已经院内医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法两组患者均进行常规保胎治疗：根据患者孕酮（P）及人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平加用地屈孕酮片（Abbott Biologicals B.V.，注册证号HJ20170221，规格：10 mg/片）10 mg/次，2～3次/d，口服，肌注黄体酮注射液[远大医药（中国）有限公司，国药准字H42021920，规格：1 mL∶20 mg]，20～40 mg/次，1次/d，以及注射用绒促性素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20033378，规格：2000 U/支），2000 U/次， 1次/2 d。对照组患者在常规保胎治疗的基础上予以阿司匹林片（云鹏医药集团有限公司，国药准字H34021567，规格：0.5 g/片）联合那屈肝素钙注射液（ASPEN Notre Dame de Bondeville，注册证号H20181136，规格：0.4 mL∶4100 AXaIU/支）抗凝治疗。用法：阿司匹林片口服，0.5 g/次，1次/d；那屈肝素钙注射液，腹部皮下注射，0.4 mL/次，1次/d。治疗组患者在常规保胎治疗的基础上辨证使用固胎方：菟丝子20 g，党参、白术各15 g，茯苓、当归、白芍、丹参各10 g，甘草5 g，三七3 g。反复阴道少量出血者，加用苎麻根15 g，情绪焦虑紧张加香附10 g，下腹坠胀隐痛加黄芪15 g，白芍加至20 g。加水煎至200 mL，分早晚2次温服。两组患者均治疗8周，并随访至妊娠结束。

1.3 观察指标①保胎成功率。治疗后未出现胚胎停育或流产，B超检查显示胚胎发育基本与孕周相符，胎儿健康发育，顺利出生为保胎成功。②中医证候评分。治疗前后中医证候积分标准参照《中医妇科学》[4]中的相关内容制定。对每一症状给予无、轻、中、重分级量化评分，主症分别评为0、2、4、6分，次症则分别为0、1、2、3分。主症有：腰膝酸软、下腹坠痛、屡孕屡堕；次症有：头晕耳鸣、面色晦暗、夜尿频多、畏寒肢冷。③凝血指标。治疗前后抽取患者空腹静脉血约5 mL，放入含有抗凝剂试管中，分离（离心转速3000 r/min，时间10 min）血浆，使用全自动凝血检测仪（北京众驰伟业科技发展有限公司，型号：XL3200）检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、D-二聚体（D-D）水平。④血清孕酮（P）和β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平。治疗前后采集患者空腹静脉血3 mL，分离（离心转速 3500 r/min，10 min）血清，使用放射免疫法测定血清P和β-HCG水平。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，本研究计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料均符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者保胎成功率比较对照组患者保胎成功40例，保胎成功率为80.00%（40/50），治疗组患者保胎成功45例，保胎成功率为90.00%（45/50），治疗组保胎成功率高于对照组，但两组比较，差异无统计学意义（χ2=1.961，P＞0.05）。

2.2 两组患者中医证候评分比较与治疗前比，治疗后两组患者各项中医证候评分均显著降低，且治疗组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者中医证候评分比较(±s , 分)

表1 两组患者中医证候评分比较(±s , 分)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别 例数腰膝酸软 下腹坠痛 屡孕屡堕 头晕耳鸣治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 4.95±1.02 3.41±1.10* 4.58±1.00 3.30±0.70* 3.78±0.81 2.92±0.56* 2.45±0.38 1.41±0.45*治疗组 50 4.90±1.04 2.03±0.58* 4.67±1.01 1.63±0.40* 3.98±0.77 2.00±0.31* 2.35±0.40 0.94±0.34*t值 0.243 7.847 0.448 14.647 1.265 10.163 1.282 5.893 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数面色晦暗 夜尿频多 畏寒肢冷治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 2.11±0.45 1.00±0.28* 2.25±0.30 1.41±0.10* 2.28±0.14 0.82±0.06*治疗组 50 2.09±0.40 0.87±0.11* 2.22±0.33 1.03±0.04* 2.24±0.15 0.54±0.03*t值 0.235 3.056 0.476 24.948 1.378 29.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者凝血指标水平比较与治疗前比，治疗后两组患者PT、TT、APTT均显著延长，且治疗组显著长于对照组；血浆FIB、D-D水平均显著降低，且治疗组显著低于对照组；血浆AT-Ⅲ水平均显著升高，且治疗组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者凝血指标水平比较(±s)

表2 两组患者凝血指标水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原时间；TT：凝血酶时间；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ；D-D：D-二聚体。

组别 例数 PT(s) TT(s) APTT(s)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 9.90±1.25 12.04±1.18* 15.58±1.04 17.41±1.24* 27.68±3.41 32.45±3.70*治疗组 50 9.75±1.11* 13.88±1.64* 15.67±1.05 18.90±1.48* 28.98±3.57 35.38±3.94*t值 0.634 6.440 0.431 5.457 1.862 3.833 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 FIB(g/L) AT-Ⅲ(%) D-D(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 4.45±0.68 3.50±0.54* 85.33±10.41 104.47±8.47* 379.44±49.84 190.34±32.54*治疗组 50 4.38±0.58 2.29±0.25* 85.10±10.22 110.58±9.54* 380.53±48.32 120.88±27.43*t值 0.554 14.378 0.111 3.387 0.111 11.541 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者血清β-HCG、P水平比较与治疗前比，治疗后两组患者血清β-HCG、P水平均显著升高，且治疗组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清β-HCG、P水平比较(±s)

表3 两组患者血清β-HCG、P水平比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。β-HCG：β-人绒毛膜促性腺激素；P：孕酮。

组别 例数β-HCG(mIU/mL) P(μg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 50 10286.34±1658.43 100103.44±12936.45* 15.02±3.21 30.45±3.89*治疗组 50 10289.22±1660.33 121845.34±11085.76* 15.68±2.88 37.14±4.47*t值 0.009 9.024 1.082 7.983 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

血液高凝状态的血栓前状态是导致复发性流产的常见原因之一，西医治疗主要是有针对性地采用抗凝疗法。阿司匹林是花生四烯酸代谢产物环氧酶的抑制剂，可通过抑制环氧酶的活性，抑制血小板中血栓素A2的合成而发挥抑制血小板聚集的作用，并能够缓解血管痉挛、降低子宫动脉阻力、改善胎盘血液供应。低分子肝素是临床应用广泛的抗凝剂，具有抗凝、促纤溶、保护磷脂及促进滋养细胞增殖分化的多重作用，但是西医治疗难免会导致出血、血小板减少等不良反应，且无法完全改善患者的疾病病理生理状态[5]。

中医学认为，肾虚血瘀为血栓前状态引发复发性流产的主要发病机制，为本虚标实证，肾虚为本，血瘀为标，肾气亏损则系胎无力，胎元不固，血瘀则有碍新血养胎，冲任脉络不充，胎元不能顺利于胞宫着床，并有碍肾中精气化生，导致流产的发生[6]。故针对血栓前状态引发的复发性流产，国内中医多采用补肾活血中药进行治疗。清代著名医家叶天士《女科证治》云：“妇人有孕，全赖血以养之，气以护之”。本研究从“气为血之帅”着眼，补气活血安胎，采用固胎方为基础方，临床辨证加减治疗血栓前状态引发的复发性流产。

正常人体内凝血和抗凝机制是保持平衡的，当孕妇体内凝血 - 纤溶系统平衡失调，凝血因子活性增高，合成加速，抗凝和纤溶机制受损，则引起血液处于高凝状态，即血栓前状态[7-8]。固胎方中菟丝子可发挥固精安胎、平补肝肾的功效；党参补血益气；白术补气安胎、养胎固元；茯苓可补脾肺之气，改善气血不足；甘草、当归均具有健脾养血、缓急止痛等功效；白芍养血柔肝；三七和丹参可养血活血，诸药共奏活血化瘀、固肾安胎之效[9]。反复阴道少量出血者加用苎麻根可清热利尿、安胎止血；情绪焦虑紧张者加香附具有疏肝解郁、理气宽中的功效；下腹坠胀隐痛加黄芪可发挥补气养血之功，使正气旺盛，具有理血止痛的功效。现代药理学研究表明，丹参中的丹参素和丹参酮还能够激活纤溶酶原，促进纤维蛋白溶解转化为裂解产物，使得血栓溶解，有效改善患者的高凝状态；三七中的三七皂苷、三七素等可降低血小板黏附率，抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，及时阻止血栓形成，两者可改善胎盘血供，从而维持胚胎发育[10-11]。本研究中，相较于对照组，治疗后，治疗组患者的各项中医证候评分均降低，而两组保胎成功率比较，差异无统计学意义，表明固胎方能够改善血栓前状态引发复发性流产患者的临床症状，达到西药的保胎效果。

当受精卵完成着床过程后，β-HCG将由胎盘绒毛膜的合体滋养层细胞开始逐渐分泌，月经黄体在β-HCG的作用下继续发育而成为妊娠黄体，并促进P分泌以维持正常的妊娠过程；P可促进胚胎植入和发育，通过促进子宫内膜的增厚，当孕妇黄体功能不足引起P分泌不足，使血清P浓度水平过低，则导致妊娠蜕膜样反应不良，从而对受精卵的着床和发育产生影响，最终造成自然流产[12]。现代药理学研究证实，菟丝子黄酮提取物具有类雌激素活性，能增进卵泡发育、排卵，促进黄体生成，并能提高子宫内膜容受性和改善子宫内环境[13]；白术的醇提取物可有效松弛子宫平滑肌，增加子宫血流量，改善胎盘微循环状态，有利于促黄体发育，维持妊娠[14]。本研究结果显示，治疗后治疗组患者血清β-HCG、P水平均显著高于对照组，表明固胎方治疗血栓前状态引发复发性流产能够改善患者β-HCG和P水平，发挥保胎效果。

综上，固胎方对血栓前状态引发的复发性流产患者具有积极的临床效果，可以有效改善患者临床症状和凝血功能，并提高β-HCG和P水平，达到西药的保胎效果，可推广应用于临床。