9例肾脏黏液样小管状和梭形细胞癌患者的 临床、病理学特征分析

张杰东，史 炯

（1.南京市第二医院病理科，江苏 南京 210003；2.南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，江苏 南京 210008）

肾脏黏液样小管状和梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma of kidney， MTSCC-K）是一种较为罕见的肾细胞癌亚型，属于级别较低的肾脏上皮性肿瘤，其在肾脏所有肿瘤类型中的占比低于1%，且女性发病率高于男性[1]。在病理上，MTSCC-K是以小管状结构、梭形细胞及黏液样间质为主要组织学形态特点，构成较为多变，且由于MTSCC-K在临床工作中较为少见，因此，导致其诊断较为困难。免疫表型方面，该类肿瘤可拥有多种免疫表型，较为复杂，因此，对于该肿瘤的组织学起源仍有争议。目前，临床上有关MTSCC-K的相关报道日渐增多，本研究收集了9例MTSCC-K患者的临床资料，重点分析其临床、病理学特征及免疫组织化学特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2007年1月至2020年5月由南京市第二医院收集的9例MTSCC-K患者的临床资料。纳入标准：符合《肿瘤病理诊断指南》[2]中的相关诊断标准；经临床病理学检测确诊者；年龄＞18岁者；均为单发病灶者等。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并其他严重肾脏疾病者；临床资料不全者等。本研究已经南京市第二医院医学伦理委员会的审核及批准。

1.2 方法

1.2.1 检测方法①组织学形态观察：所有患者肾脏病理组织标本均于手术切除后经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋后常规制片，以4 μm厚连续切片，常规进行苏木精 - 伊红（HE）进行染色，使用中性树胶封片，在光学显微镜下观察肿瘤组织学形态。②免疫组织化学染色观察：将石蜡切片进行脱蜡操作，经梯度乙醇溶液水化后使用磷酸缓冲盐溶液（PBS）进行冲洗3次（5 min/次）；后将组织切片置于柠檬酸缓冲液中煮沸并冷却至室温后进行抗原修复；PBS重复冲洗3次后，使用3%的去离子水进行10 min的孵育，其目的是为灭活内源性过氧化物酶的活性，后再重复3次的PBS冲洗，滴加一抗后在4 ℃冰箱中过夜；重复3次的PBS冲洗，滴加二抗进行37 ℃孵育20 min后，采用二甲基联苯胺（DAB）溶液进行显色，采用苏木精进行对比染色、封固，后使用中性树胶封片后进行镜检。每种抗体均设有阴性及阳性对照，根据不同抗体的正确定位要求细胞呈棕黄色颗粒状者为阳性。所有组织学形态观察及免疫组织化学染色结果判定均由2位高年资病理医师双盲阅片确认。

1.2.2 判定方法免疫组织化学染色情况及P504S、Vimentin、CK7、CK、CD10、CD117等各个免疫表型的阳性表达情况鉴定：显微镜下随机选取10个代表性视野，以镜下阳性细胞的百分比和染色强度进行评分：着色细胞占细胞计数百分率＜5%为0分，5%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，＞75%为4分；染色强度为无染色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；两者的计分相乘为最终的阳性判定标准：0分为阴性（-），1～4分为弱阳性（+），5～8分为阳性（++），9～12分为强阳性（+++）[3]。

1.3 观察指标①分析9例MTSCC-K患者的临床与病理特征，包括：性别、年龄、肿瘤部位、首诊症状、肿瘤最大径、治疗方式、组织学特征[包括小管结构为主型、经典型（若镜下同时含有小管状、梭形细胞及黏液样间质，且每种成分均易识别）、梭形细胞为主型、伴有肉瘤样分化型等]、淋巴结转移及随访情况。②选取具有典型肾脏病理学形态的MTSCC-K肿瘤组织并进行观察。③分析9例MTSCC-K患者P504S、Vimentin、CK7、CK、CD10、CD117等免疫表型的免疫组织化学染色及阳性表达情况。

1.4 统计学方法使用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 9例MTSCC-K患者临床与病理特征9例MTSCC-K患者中，女性6例，男性3例，年龄48～79岁，中位年龄为57岁。1例患者出现腰痛伴肉眼血尿，1例表现为反复发热，其余无明显症状，于体检时发现；5例肿瘤发生于左肾，4例肿瘤发生于右肾；3例患者采用开放式根治性肾切除术，2例患者采用腹腔镜下根治性肾切除术，3例患者采用机器人辅助腹腔镜下肾肿瘤剜除术，1例患者采用全麻下行射频辅助右肾部分切除术；3例患者肿瘤组织以小管结构为主型，3例为经典型，2例以梭形细胞为主，1例伴有肉瘤样分化。所有患者中有2例失访，7例获得随访资料，随访截止时间为2021年3月，随访时间为16～107个月，中位随访时间为52个月，随访期间2例患者出现淋巴结转移，见表1。

表1 9例MTSCC-K患者临床与病理特征

2.2 典型病例病理学形态观察分别选取3例具有典型病理学形态患者的肿瘤组织进行观察。①病例3，女性，62岁，肿瘤组织以小管结构为主型，镜检可见立方形排列成管状结构和梭形区域，内嵌在黏液或黏液样基质中。管状结构由立方状或卵圆形的细胞组成，管腔小而狭长，部分细胞的胞浆丰富呈嗜酸性，细胞核圆形，部分可见小核仁，核分裂象罕见，见图1-A。②病例7，男性，53岁，以梭形细胞为主型，镜检可见梭形细胞区由大量均匀分布的梭形细胞排列成条索状，也可呈管状、带状，部分细胞可呈嗜酸性，见图1-B。③病例6，男性，49岁，伴有肉瘤样分化的MTSCC-K患者，镜检可见部分肿瘤细胞呈梭形弥漫分布，细胞核异型性明显，伴有肉瘤样分化，见图1-C。

图1 MTSCC-K典型病例病理特征（HE，×400）

2.3 9例MTSCC-K患者免疫组织化学染色情况9例MTSCC-K患者中，肿瘤组织P504S均呈现强阳性（+++）表达，阳性表达率为100%（9/9），见图2-A；Vimentin均呈阳性（++）表达，阳性表达率为100%（9/9），图2-B；7例患者肿瘤组织CK7呈现阳性（++）表达，2例为弱阳性（+），阳性表达率为100%（9/9），见图2-C；9例患者肿瘤组织CK均呈现阳性（++）表达，阳性表达率为100%（9/9），见图2-D；2例患者肿瘤组织CD10呈现弱阳性表达（+），阳性表达率为22.22%（2/9），见图2-E；9例患者肿瘤组织CD117均为阴性，阳性表达率为0.00%（0/9），见图2-F，见表2。

表2 9例MTSCC-K患者各个免疫表型的表达情况

图2 MTSCC-K组织中各个免疫表型的免疫组织化学染色情况（EnVision，×200）

3 讨论

MTSCC-K是一种罕见的恶性肿瘤，其患者中多以女性为主，与绝大多数肾细胞癌相似，MTSCC-K患者多无自觉症状，常因体检时行B超、CT等影像学检查时发现，部分患者因出现腰痛、血尿等症状而就诊发现[4]。目前为止，MTSCC-K的确切起源尚不清楚，MTSCC-K的超微结构与远端肾单位的Henle环的形态较类似，部分研究人员推断其可能来源于远端肾单位的Henle环或远曲小管，然而更多人认为其起源于近端肾小管[5]。

本研究中从9例患者的临床资料分析可见，男女患者比例为1∶2，中位年龄57岁，其中1例因腰痛伴肉眼血尿1月余就诊，1例因反复发热入院，其余7例均为体检时发现。一般临床认为，该肿瘤预后较好，属病理低级别的恶性肿瘤，可局部复发，转移较少，起初在2004版的WHO肾脏肿瘤分类中将其定义为“惰性肿瘤”[6]，但随着近年来MTSCC-K患者出现远处转移的报道逐渐增多，在2016版中将关于“惰性肿瘤”的描述术语去除[7]。因此，随着临床对该肿瘤的不断认识，关于MTSCC-K是否为惰性肿瘤还难下定论，仍需长时间、多样本量的随访观察。肾细胞癌中肉瘤样分化是一种高级别转化，预后不良。有研究报道，8例MTSCC-K患者随访资料中，其中1例伴有肉瘤样分化的MTSCC-K，肾部分切除术后半年发生骨转移[8]。而本研究中，仅有1例伴有肉瘤样分化的患者也发生了淋巴结转移，且于术后3年复发死亡，从而进一步提示伴有肉瘤样分化的MTSCC-K患者预后差，也印证了少数MTSCC-K患者也会发生转移，需要临床关注患者的病理类型。因此，在MTSCC-K的病例中，寻找肉瘤样分化的区域是非常重要的，但也需将伴有肉瘤样分化的成分与MTSCC-K固有的梭形细胞成分进行有效区别，而在已发表的病例报道中，很少有病例随访5年或更长时间，因此对于MTSCC-K真正的生物学潜力仍然未知。在本研究中，随访期间有2例患者发生淋巴结转移，1例为“肾门淋巴结”转移，1例为“腹主动脉旁淋巴结”转移，且原发肿瘤伴有肉瘤样分化。“肾门淋巴结”转移患者随访17个月，死亡，“腹主动脉旁淋巴结”转移且伴有肉瘤样分化患者随访36个月死于肾癌复发。

MTSCC-K肿瘤组织大体边界较清，无包膜，切面多呈灰白灰黄色，实性、质地稍硬，伴有坏死，多为灰红色，质地较软。MTSCC-K的肿瘤最大直径从1～17 cm不等，镜下可见肿瘤主要由小管状结构和梭形区域组成，内嵌在黏液或黏液样基质中。根据肿瘤细胞成分所占比例不同，有研究将MTSCC-K分为经典型、黏液稀少型、寡小管型、小管结构为主型、梭形细胞为主型，同时描述了其他特殊类型的MTSCC-K，如伴有肉瘤样改变及乳头状结构等[9]。MTSCC-K少见的组织学形态有淋巴细胞聚集灶、泡沫样组织细胞聚集及坏死灶等，而对这些形态学的充分认识有助于避免误诊为其他类型的肾脏肿瘤。由于MTSCC-K具有管状、梭形和黏液样基质，因此任何单一成分的优势都可能导致误诊。当主要为管状型MTSCC-K存在乳头状结构，可能与Ⅰ型乳头状肾细胞癌（PRCC）伴实性生长型或后肾腺瘤混淆；而梭形细胞为主的MTSCC-K可能被误诊为肉瘤样肾细胞癌或平滑肌肿瘤。CK7、CK19和RCC在MTSCC-K和PRCC中均有表达，但CD10在MTSCC-K中表达较低，提示CD10可能是鉴别诊断这些肿瘤的敏感标志物。Vimentin在近端小管细胞的基底部外侧、髓质集合管等部位均有表达，在正常肾小管上皮细胞中几乎没有表达，进而能够通过其阳性表达率辅助对肾脏肿瘤的病情诊断。有研究显示，乳头状肾细胞癌肉瘤样成分中有K7、CK等分型的表达，而癌成分中却不表达；CD10的阳性主要定位于细胞膜，且胞膜下的胞浆也可显示阳性表达，在肾细胞癌中阳性率较高，进而通过该抗体对肾细胞癌的诊断与鉴别有一定的参考价值；CD117作为一种跨膜酪氨酸激酶受体，其可参与细胞的增殖活动，其高水平表达有助于对肾上皮性肿瘤特征的鉴别[10]。本研究结果显示，9例MTSCC-K肿瘤组织P504S均呈强阳性表达，Vimentin、CK均呈阳性表达，7例患者肿瘤组织CK7呈现阳性表达，同时，仅2例患者肿瘤组织CD10呈现弱阳性，9例患者肿瘤组织CD117均未见阳性，因而表示肾脏近曲小管的标志物CD10、CD117绝大多数是阴性表达，与GED等[11]的研究一致，从而支持肿瘤起源于肾脏远曲小管或远端肾单位的Henle环。

综上，对于经典型的MTSCC-K，建议行完整的手术切除；伴有肉瘤样分化的MTSCC-K，由于其侵袭性的生物学行为与远处转移相关，且预后较差，临床上应对伴有肉瘤样分化的病例进行积极干预及随访，可在根治性肾切除术进行完整的手术切除和放射治疗后，定期进行临床和放射学随访以减少转移的发生。另外，即使肿瘤中只含有小部分肉瘤样改变也可能会对预后产生不良影响，因此，病理医师应该在病理报告中注明这一重点。