乌司他丁联合加速康复外科护理 在肝移植患者中的应用效果观察

王凤华，刘 畅，刘 杰，王 贺

（1.哈尔滨医科大学附属第一医院医务科；2.哈尔滨医科大学附属第一医院手术室；3.哈尔滨医科大学附属第一医院普外科，黑龙江 哈尔滨 150007；4.远东心血管医院麻醉科，黑龙江 哈尔滨 150030）

肝移植是临床上治疗终末期肝病的主要方法，但其手术时间较长，对机体的创伤较大，围手术期常常会发生各种并发症，尤其是肺部并发症，进而影响患者的预后恢复。临床研究发现，乌司他丁具有抑制多种酶的活性和抗炎症介质释放的作用，可保护脏器功能，并可改善机体氧合指数，减轻灌注损伤，在治疗循环性休克、胰腺炎，以及重大手术后重要器官保护等方面有着重要作用[1]。此外，联合加速康复外科护理在患者围手术期可采取有效措施对机体的应激反应、炎症反应等进行阻断或减轻，可规避患者术后可能出现的并发症，缩短患者的住院时间，促进患者身体各项机能和病情的恢复[2]。故本研究旨在探讨乌司他丁联合加速康复外科护理在肝移植手术中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年5月至2021年5月哈尔滨医科大学附属第一医院收治的43例需行肝移植手术的患者，按照随机数字表法分为对照组（21例）和观察组（22例）。对照组患者中男性13例，女性8例；年龄27～68岁，平均（41.55±5.15）岁；美国麻醉医师协会（ASA）分级[3]：Ⅱ级10例，Ⅲ级6例，Ⅳ级5例。观察组患者中男性14例，女性8例；年龄25～63岁，平均（41.52±5.17）岁；ASA分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级7例，Ⅳ级5例。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《中国肝移植术操作规范（2019版）》[4]中的相关诊断标准，且入院经检查符合肝移植手术条件者；ASA分级为Ⅱ～Ⅳ级者；首次接受手术治疗者等。排除标准：合并有严重心、肾功能不全者；合并有凝血功能障碍者；对本研究所用药物有过敏史者；急、慢性重症肝炎及伴有明显脓毒血症者等。院内医学伦理委员会已批准本研究，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉与护理方法

1.2.1 麻醉方法对所有患者进行全麻。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20227066，规格：5 mL∶5 mg）0.03～ 0.05 mg/kg体质量、丙泊酚乳状注射液（西安力邦制药有限公司，国药准字H20010368，规格：10 mL∶0.1 g）1～ 2 mg/kg体质量、苯磺顺阿曲库铵注射液（四川百利药业有限责任公司，国药准字H20223008，规格：2.5 mL∶5 mg）0.1～0.12 mg/kg体质量、枸橼酸舒芬太尼注射液（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20203653，规格：10 mL∶50 μg）0.3～1.0 μg/kg体质量，术中于患者气管插管后行肺保护通气，设置呼吸机（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：SV600）参数为：潮气量（VT）6～8 mL/kg体质量、呼气终末正压（PEEP）3～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）、呼吸频率10～15 次/min，间隔2 h进行1次肺复张手法通气，保持平台压≤ 35 cmH2O，患者无肝期吸入纯氧，其他各期吸氧浓度设置为50%～80%，此外需根据患者的血气分析结果进行适当调整，氧合指数需维持在＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、呼气末二氧化碳（PETCO2）需维持在＜45 mmHg，术中麻醉维持给予1%～2%的吸入用七氟烷（河北山姆士药业有限公司，国药准字H20213791，规格：250 mL）2 L/min，丙泊酚乳状注射液持续泵注，2～4 mg/（kg·h），枸橼酸舒芬太尼注射液5～8 μg/kg体质量进行间断静脉推注，脑电双频指数维持在40～60。麻醉后，切皮时，给予观察组患者注射用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134，规格：10万U/瓶）治疗，10万U/kg体质量于生理盐水中稀释至100 mL进行静脉滴注，给予对照组患者等容量生理盐水，两组患者均持续滴注1 h，之后每隔4 h重复输注，直至术毕，均观察至出院。

1.2.2 护理方法两组患者均给予加速康复外科护理：①术前向患者讲解加速康复外科护理相关知识，让患者充分了解此护理方法的优势，提高患者治疗积极性，并发放肝移植宣教手册，让患者充分了解疾病，缓解患者的焦虑、紧张等不良情绪；②因患者接受肝移植手术过程中需大量输注液体、血制品及供肝低温灌注等原因，术中和术后早期易出现低体温，因此术后当天需对患者体温持续进行动态监测，进行体温保护，对于体温＜36 ℃的患者，需及时给予全身均匀复温（复温温度控制区间为36～38 ℃）；③患者术后留置各种管道，需每日评估各导管留置的必要性，及时拔管，以降低感染发生的风险；④由于肝移植患者手术时间长、麻醉药物的使用及卧床等因素，胃肠道蠕动会受影响，胃肠道功能恢复时间较长，因此术中或术后早期应留置鼻空肠营养管，于术后1～2 d给予少量的肠内营养制剂对患者的肠道进行滋养，而后根据患者恢复情况给予正常饮食，促进胃肠道功能的恢复；⑤肝移植患者身体功能与活动能力总体水平较低，术后尽早指导患者进行适当运动、呼吸功能训练等促进患者术后身体各项机能的恢复，缩短患者的住院时间，需注意当患者血压、心率等生命指标超过20%的基础值，血氧饱和度＜90%，患者自我感觉体力不支时，需要终止患者的康复训练活动。

1.3 观察指标①手术指标：对两组患者手术时间、输血量、重症监护室（ICU）停留时间、无肝期时间等指标进行比较。②肺损伤血清生物标志物：于麻醉后手术切皮前（T1）、无肝期30 min（T2）、新肝期30 min（T3）、新肝期3 h（T4）等不同时间点采集两组患者桡动脉血3 mL，设置离心转速3500 r/min，离心时间15 min，分离血清，采用酶联免疫吸附实验法检测血清高级糖基化终末产物可溶性受体（sRAGE）、克拉拉细胞分泌蛋白16（CC16）、表面活性蛋白（SP-D）水平。③炎症因子：于T1、T2、T3、T4时抽取两组患者静脉血2 mL，血清制备与检测方法同②，检测血清白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）水平。④并发症：对两组患者的肺部感染、胸腔积液、肺不张、肺间质水肿等并发症发生情况进行统计并比较。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件分析数据，本研究计量资料均符合正态分布，以(±s)表示，两组间比较采用t检验，多时间点计量资料比较采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数资料以 [ 例(%)]表示，两组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者手术指标比较观察组患者ICU停留时间显著短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组患者手术时间、输血量、无肝期时间比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者手术指标比较(±s)

表1 两组患者手术指标比较(±s)

注：ICU：重症监护室。

组别 例数 手术时间(h) 输血量(mL) ICU停留时间(d) 无肝期时间(min)对照组 21 7.71±0.25 987.58±120.43 2.51±0.46 47.56±2.17观察组 22 7.68±0.27 985.69±120.40 1.64±0.39 46.98±2.20 χ2值 0.378 0.051 6.701 0.870 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.2 两组患者肺损伤生物标志物水平比较与T1时比，T2、T3、T4时两组患者血清sRAGE、CC16、SP-D水平均呈现先升高后降低趋势，且T2、T3、T4时观察组患者血清sRAGE、CC16水平及T3时SP-D水平均显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肺损伤血清生物标志物水平比较(±s)

表2 两组患者肺损伤血清生物标志物水平比较(±s)

注：与T1时比，*P＜0.05；与T2时比，#P＜0.05；与T3时比，△P＜0.05。sRAGE：高级糖基化终末产物可溶性受体；CC16：克拉拉细胞分泌蛋白16；SP-D：表面活性蛋白D。

组别 例数 sRAGE(pg/mL) CC16(ng/mL)T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4对照组 21 218.51±20.43 234.05±23.31*275.08±31.32*# 250.17±20.19*#△4.21±0.56 6.39±1.31*8.03±1.38*# 6.91±1.02*△观察组 22 216.48±20.45218.42±13.36239.19±20.07*# 221.66±15.07△ 4.20±0.55 5.16±1.34*6.07±1.37*# 4.35±0.42#△t值 0.326 2.714 4.495 5.264 0.059 3.042 4.673 10.852 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 SP-D(ng/mL)T1 T2 T3 T4对照组 21 8.97±0.79 9.96±0.96* 14.27±3.17*# 9.52±2.15△观察组 22 8.95±0.77 9.52±0.86* 10.79±1.56*# 9.20±1.31△t值 0.084 1.585 4.600 0.593 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.3 两组患者炎症因子水平比较与T1时比，T2、T3、T4时两组患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈现先升高后降低的趋势，且T2、T3、T4时观察组患者血清TNF-α、IL-8水平均显著低于对照组，血清IL-10水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清炎症因子水平比较(±s , pg/mL)

表3 两组患者血清炎症因子水平比较(±s , pg/mL)

注：与T1时比，*P＜0.05；与T2时比，#P＜0.05；与T3时比，△P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-8：白细胞介素-8；IL-10：白细胞介素-10。

组别 例数 TNF-α IL-8 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4对照组 21 28.55±6.03 56.41±7.65*71.19±9.16*# 54.49±8.21*△ 41.54±8.13 51.71±9.18*101.78±11.14*# 89.68±12.09*#△观察组 22 27.58±6.01 35.29±8.60*50.20±8.14*# 45.07±6.71*#△41.55±8.11 65.59±7.16* 82.64±13.15*# 75.60±10.12*#△t值 0.528 8.494 7.952 4.128 0.004 5.543 5.138 4.149 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 例数 IL-10 T1 T2 T3 T4对照组 21 55.93±11.70 58.41±12.23 69.53±11.27*# 61.23±10.47△观察组 22 56.55±11.43 66.07±10.14* 81.23±10.38*# 69.59±9.17*△t值 0.176 2.240 3.543 2.780 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 两组患者肺部并发症发生情况比较观察组患者治疗期间并发症总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者肺部并发症发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

临床治疗终末期肝病患者多采用肝移植手术治疗，急性肺损伤是肝移植术后较为常见的并发症之一，肝移植患者术前合并症多、内环境紊乱，加之手术时间长、长时间的机械通气、创伤大、出血多、大量的输血、不可避免的组织缺血再灌注损伤等因素，会引起全身炎症反应，而肺汇集全身静脉血，其最容易受到影响，因而术后易产生肺感染、肺间质水肿等并发症，引起氧弥散功能障碍，发生低氧血症，影响供肝的功能，不利于患者预后[5]。

sRAGE、CC16、SP-D是机体内提示肺损伤的重要指标，sRAGE和SP-D分别是由肺泡Ⅰ型细胞和肺泡Ⅱ型细胞合成或分泌的特异性蛋白，其水平可反映肺泡细胞的损伤和增生；CC16是由克拉拉细胞合成和分泌的一种特异性蛋白质，能够反映克拉拉细胞损伤和肺泡毛细血管屏障通透性，上述指标高水平表明肺泡膜的通气功能受到影响，促进机体的炎症因子分泌和缺血性再灌注损伤的发生，从而发生急性肺损伤，不利于患者预后[6]。术前肝功能的病理变化与术中不避免的手术创伤、出血、应激，以及新肝期后由于长时间缺血、缺氧的移植肝造成的缺血再灌注损伤，加之大量输血后，血液中的细胞碎片、微血栓等在肺毛细血管内易形成微血栓，造成肺毛细血管内皮和肺泡上皮细胞损伤。乌司他丁可对机体内肺损伤细胞因子、炎症因子的释放进行抑制，发挥对脏器的保护作用，改善机体的自主循环，提升呼吸恢复率，进而减轻肺损伤程度，使患者ICU停留时间也较短[7]。此外采用加速康复外科护理，通过整个围手术期对患者进行针对性的护理，使得患者术后尽快地拔管，尽早摄入营养物质，加速了患者的预后恢复，缩短了患者的住院时间，改善了患者的手术指标，减轻了患者术后的应激损伤，进而促进了肺部功能恢复[8]。本研究结果显示，观察组患者ICU停留时间显著短于对照组，与T1时比，T2、T3、T4时两组患者血清sRAGE、CC16、SP-D水平均呈现先升高后降低趋势，T2、T3、T4时观察组患者血清sRAGE、CC16水平及T3时SP-D水平均显著低于对照组，提示乌司他丁联合加速康复外科护理模式对改善肝移植手术患者的手术指标，降低肺损伤程度，缩短ICU停留时间具有显著效果。

肝缺血再灌注损伤的作用机制复杂，肝移植手术围术期会产生多种细胞因子、氧自由基，其中TNF-α、IL-8是主要的促炎因子，TNF-α是由T淋巴细胞、NK细胞等产生的炎症因子，是反映机体早期炎症损伤的标志物，其可促进机体内细胞的凋亡，进而对肝细胞造成影响，对肝细胞的DNA复制功能进行抑制，使得肝功能受损，加重机体的炎症反应；此外，其还可导致机体内多种炎症因子的分泌，进一步促进炎症反应的发生；IL-8在机体的肝缺血或再灌注损伤中有较为重要的作用，其可激活机体内的中性粒细胞，使得中性粒细胞释放大量的蛋白酶和氧自由基，进而加重机体的炎症反应，促使肝损伤程度加重，不利于患者临床的恢复；IL-10属于一种功能多样的、有明显抗炎作用的因子，主要由肝脏肝枯否氏细胞产生，其可对机体的特异性免疫通路进行刺激，促进机体内T淋巴细胞的增殖，抑制炎症因子的分泌，进而保护患者肝功能，改善患者的临床症状，促进肝移植手术患者的预后恢复[9]。

手术开始后，由于手术创伤和应激引起炎症反应，在无肝期迅速升高，可能与机体分泌的内毒素无法被肝枯否氏细胞清除有关，新肝期早期达到峰值则是因为缺血再灌注引发的炎症反应，之后机体功能逐渐恢复，炎症因子逐渐恢复正常水平。乌司他丁属于一种可对机体内多种脂类水解酶、蛋白等活性进行抑制的糖蛋白，其抗炎的主要机制是，通过清除氧自由基，来减少机体内炎症因子的分泌，并促进抗炎因子的释放，改善机体内的微循环，平衡机体内的组织灌注状态，进而减轻机体的炎症反应；此外，其还具有稳定机体内溶酶体，抑制机体内对肺泡有损伤作用的细胞间黏附因子 -1（ICAM-1）的基因转录作用，进一步起到抗炎、保护机体肝功能的作用，进而能够促进患者的病情恢复[10]。加速康复外科护理模式首先让患者充分了解其优势，提升了患者治疗的积极性和对于护理的依从性；此外其让患者尽早地拔管、减少术后引流，并通过身体机能锻炼、呼吸训练等，促进了患者身体机能的恢复，使得患者的心理在一定程度上的得到了改善，改善患者的应激状态，进一步促进患者的恢复[11]。本研究结果显示，与T1时比，T2、T3、T4时两组患者血清TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈现先升高后降低的趋势，T2、T3、T4时观察组患者血清TNF-α、IL-8水平均显著低于对照组，血清IL-10水平显著高于对照组，治疗期间观察组肺部并发症发生率显著低于对照组，提示乌司他丁联合加速康复外科护理模式应用于肝移植手术中，可以减轻患者机体的炎症反应，降低肺部并发症发生率。

综上，乌司他丁联合加速康复外科护理模式应用于肝移植手术中能够减轻患者机体减轻患者机体的炎症反应和肺损伤程度，缩短ICU停留时间，并减少肺部并发症的发生，值得临床推广和应用。