基于CiteSpace的中医药治疗化疗所致恶心呕吐研究热点的可视化分析*

高 朗，覃 鹏，陈小芳，邓兴华，李晓华，茶秀艳，蔡 政

（1.云南中医药大学，云南 昆明 650500；2.云南中医药大学第一附属医院，云南 昆明 650021）

化疗所致恶心呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是癌症患者在接受化疗时的一种常见不良反应，其发生率为70%至80%[1]。这不仅影响了患者生活质量，还影响肿瘤疾病的治疗效果[2]。临床上将CINV分为急性、迟发性、预期性、突破性和难治性五类，5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂和皮质类固醇为常用治疗药物[3]。目前现代医学虽然对止吐剂进行了大量的研究和开发，但临床中还需要更多的可以跟据个体差异而建立的CINV治疗方案，以满足不同患者的需求[4]。

化疗所致恶心呕吐在中医学中属于“呕吐”的范畴，中医药治疗呕吐有着悠久的历史，中医治疗疾病强调辨证论治，在临床上能够因人而异，达到个性化治疗的目的，因此，在治疗CINV方面中医学有着明显的优势[5]。但是，现阶段该领域的文献挖掘多局限于名家经验用药以及临床疗效观察，难以呈现其研究热点及发展趋势，使得学者对于研究方向的把握不够明确。本研究利用CiteSpace对国内中医药治疗化疗所致恶心呕吐的相关文献进行计量学分析，为该领域的进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索中国知网数据库（CNKI）、万方医学网、维普网以及中国生物医学文献服务系统，文库限定为期刊文库，制定检索词为{主题词=“化疗呕吐”OR“化疗所致呕吐”OR“化疗恶心呕吐”}AND{主题词=“中医”OR“中药”OR“中医药”}，检索时间均为2002年1月1日至2021年12月31日，选择符合纳入标准的文献并以Refworks格式保存，其中每条记录包含文献的题目、作者、作者机构、关键词、发表年份及期刊名称等信息。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：①与“中医药治疗化疗所致恶心呕吐”主题相关，仅限期刊文献，研究类型不限；②患者的肿瘤治疗方式为化疗或以化疗为主。

排除标准：①学位论文、会议期刊、图书、专利、报纸等非期刊论文；②发表年、作者、作者单位及期刊等信息缺失的文献；③重复发表及研究内容重复的文献。

1.3 文献筛选方法及结果 初选文献时，先由2名研究者按照纳排标准独立筛选，再进行交叉核对。若存在分歧，则第3名研究者介入评估。文献筛选时首先阅读题目，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要及全文，最终确定是否纳入。

本次检索CNKI数据库共得到期刊文献2 242篇，万方医学网1 184篇，维普网110篇，中国生物医学文献服务系统133篇，经去重、筛选后共纳入1 116篇文献进行分析。

1.4 统计学方法 采用Excel 2016软件录入数据，使用文献计量学方法分析纳入文献的发文年份。运用CiteSpace.6.1.R1软件分别对关键词、关键词聚类、突现词、作者、机构进行共现分析。软件参数设置：时区选择2002年1月至2021年12月，1年为1个分区，节点类型分别选择关键词、作者、作者机构，阈值（TopN）设置为50。

2 结果

2.1 年发文量分析 对2002年至2021年中医药治疗化疗所致恶心呕吐的发文量进行统计。见图1。近20年来，该领域研究的文章总体呈稳步上升趋势。其发文趋势可分为3个阶段：2002年至2008年为第1阶段，此阶段发文量较低，说明该领域的相关研究较少，7年平均发文量为24篇；2009年至2013年为第2阶段，该阶段发文量呈“阶梯状”上升，并于2013年发文量迅速递增，为80篇，5年平均发文量为56.8篇，表明自2013年起中医药在化疗所致恶心呕吐中的应用已得到较多研究者的关注；2014年至2021年为第3阶段，即稳步增长阶段，发文量虽在2021年出现递减，但整体处于稳步上升状态，并于2020年达到发文量高峰，为97篇，8年平均发文量为82.38篇，表明该阶段中医药治疗化疗所致恶心呕吐的研究取得了一定成果，但年最高发文量未超过百篇，与其他疾病的中医药研究相比，该领域仍待更多学者的研究和挖掘。

图1 2002-2021年发文量分布

2.2 作者发文量及共现网络 以“作者”为节点生成作者共现网络图谱。见图2。结果显示，其包含569个节点，565条连线，网络密度为0.003 5。基于普赖斯定律，核心作者最低发文量（Npmax为最高产作者发文量）[6]。研究结果显示：伍谨林为最高产作者，发文量为20篇，根据上限取整的原则，可计算出本研究中核心作者的最低发文量为3篇，基于此条件筛选出核心作者共98人，发文量总计567篇，占总发文量的50.80%，从作者分布角度看，核心作者的发文量高于总发文量的50%。同时，发文量前10的核心作者均大于10篇，核心作者个人发文量可观（本研究中发文量前10的核心作者）。见表1。由此可见，相关作者在中医药治疗化疗所致恶心呕吐的研究具有一定的延续性及深入性。

表1 2002-2021年中医药治疗化疗所致恶心呕吐发文量前10的核心作者

图2 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的作者共现网络图谱

2.3 机构分布及共现网络 以“机构”为节点生成共现网络图谱。见图3。结果显示其包含406个节点，130条连线，网络密度为0.001 6。在本研究中，共形成了5个合作紧密的作者机构，主要机构分别为南京中医药大学、天津中医药大学、山东中医药大学、成都中医药大学以及北京中医药大学，五者均为中医药院校与其附属医院间的合作，其中发文量最高的是南京中医药大学，为31篇（发文量前10的研究机构）。见表2。其他代表节点还有中国中医科学院望京医院、江苏省中医院、广东省中医院、安徽中医药大学等。综上可知中医医院及中医药院校在该领域的应用研究上具有带头作用。但是，从图中可见节点多独立分布且图谱密度较低，表明虽然研究该领域的机构较多，但机构之间的合作较少，大多数为机构内的单独研究。若要加强中医药关于CINV的研究，应重视本领域的持续性研究及深入研究，且加强中医院校之间、中医医院之间以及中医院校与中医医院之间的相互合作，以扩大联动网络。

图3 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的作者机构共现网络图谱

表2 2002-2021年发文数量前10的机构及发文数量

2.4 关键词分析

2.4.1 关键词共现分析 以“关键词”为节点生成共现网络图谱。见图4。为提高统计的准确性，本研究删除了关键词“化疗”、“化学疗法”及“肿瘤化疗”，将名词术语进行规范化处理及内容相同而表述不同的关键词进行合并，如“恶心”“呕吐”均合并为“化疗呕吐”；“内关穴”合并为“内关”等。结果显示，其包含414个节点，980条连线，网络密度为0.011 5，在这414个关键词节点中，出现频次前20位的关键词。见表3。其中出现频次大于50的共6个，分别为化疗呕吐、肿瘤、耳穴压豆、乳腺癌、穴位注射、穴位贴敷等，均为中心性大于0.1的高频关键词。除高频关键词外，艾灸、针灸、小半夏汤、温胆汤等中医治疗也是明显的节点，表明该类关键词也有受到了研究者的关注。此外，图4中出现了“家鸽”这一节点，表明针对化疗所致恶心呕吐的动物基础实验研究也引起学者的重视。结果提示，该领域的研究内容大多为临床研究，药理、毒理等基础实验研究较少。

图4 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的关键词共现网络图谱

表3 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的高频关键词

2.4.2 关键词聚类分析 本研究在关键词共现图谱的基础上，运用LLR算法对关键词进行了聚类分析，以了解当前该领域的研究热点，结果显示，关键词被聚类成10类，分别为：呕吐、乳腺癌、护理、内关、中药治疗、家鸽、毒副反应、穴位贴敷、穴位注射及肿瘤，反映了中医药治疗化疗所致恶心呕吐的整体研究结构。见表4。该聚类图谱 Modularity Q值为 0.823 2（＞0.300），Silhouette 值为 0.958 6（＞0.500），证明其聚类合理，结构显著。见图5。根据聚类名称的研究方向，本研究将各聚类进行归纳总结并分组：“#0、#1、#6、#9”为A组，此组主要对化疗所致恶心呕吐的疾病及症状进行研究；“#5”为B组，此组主要围绕对化疗所致恶心呕吐的研究方法进行研究；“#2、#3、#4、#7、#8”为C组，此组主要从化疗所致恶心呕吐的治疗方法及用药方面进行研究。

图5 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的关键词聚类网络图谱

表4 中医药治疗化疗所致恶心呕吐的关键词聚类信息

结合聚类分组及各关键词可以看出，中医药对化疗所致恶心呕吐的研究内容从中医药治疗、中西医结合治疗、穴位治疗、动物实验等多角度出发，围绕化疗所致恶心呕吐这一关键点，逐渐深入研究其临床表现、临床用药、外治干预及基础理论等。

2.4.3 突现词分析 本研究探测了2002-2021年各时间阶段的突现词。见图6。持续5年及以上的研究热点包括恩丹西酮、家鸽、胃泌素、肺癌等，近两年的研究热点主要为肺癌、不良反应、穴位贴敷及揿针。说明该领域的研究热点从动物实验、中西医结合治疗等范围逐渐转为中医外治法干预以及高发肿瘤疾病的研究。未来可多关注中药汤剂、针灸、推拿等中医治疗方法在化疗所致恶心呕吐中的临床疗效，以及对其细胞、分子等基础的研究，为临床提供理论依据，更加有效的缓解化疗患者的痛苦。

图6 中医药治疗化疗所致恶心呕吐高频关键词突现图谱

2.4.4 时间图谱分析 以引文发表年份为X轴、聚类ID为Y轴，绘制2002-2021年中医药治疗CINV研究热点时间线图谱。见图7。结果显示，中医药治疗CINV的紧跟中医药现代化发展的脚步，数据挖掘分析、Meta分析、网络药理学等作为新兴的研究手段被应用于该领域的深入研究。

图7 2002-2021年中医药治疗化疗所致恶心呕吐时间线图谱

3 讨论

随着生活节奏的加快，不良习惯以及环境污染影响，肿瘤疾病的发病率逐年升高。虽然免疫治疗、靶向治疗等新兴治疗手段的广泛运用，但化疗仍是目前肿瘤治疗的主要手段。临床上，大部分患者在进行化疗后都会出现恶心呕吐等不适反应，严重影响了患者的疗效和生活质量。中医药在治疗呕吐有着几千年的宝贵经验，且毒副作用较小。故而，中医药在CINV治疗方面的应用和优势受到了越来越多学者的关注和认可。结合高频关键词、突现词以及聚类图谱分析，可将我国中医药治疗化疗所致恶心呕吐的研究热点归纳为以下3点：中医药与止吐剂的联用仍是临床研究热点，穴位敷贴、穴位注射等中医外治法的应用备受关注，针对高发肿瘤的对症治疗以及多元化的治疗方案是研究趋势。

3.1 中医药与止吐剂的联用 研究中，昂丹司琼、格拉司琼等止吐剂均出现在高频关键词中，同时“昂丹司琼”也作为聚类#4的聚类子簇；在突现词分析中，连续5年以上研究的有恩丹西酮，近2年的热点研究有托烷司琼。上诉四药均为5-HT3受体拮抗剂，是临床治疗CINV的常用止吐剂。通过临床观察，可知单一用药往往不能取得理想疗效[7]，于是研究者开始关注中医药配合的治疗方法。如郭元凤等[8]运用耳穴贴压配合昂丹司琼防治CINV；赵卫兵等[9]选用加味温胆汤联合恩丹西酮治疗CINV；谭亚纳等[10]胃复安穴位注射联合格拉司琼治疗CINV等。在近2年的研究中，部分学者通过加味六君子汤[11]、穴位贴敷[12]以及针灸[13]等中医药治疗手段联合托烷司琼研究防治CINV的临床效果。通过对这类文献的阅读分析，可知中医药配合止吐剂的使用能够有效改善化疗中患者的恶心呕吐，同时可减低化疗药物所带来的毒副反应。

在众多该领域中西医联合的研究中，作为#1标签中子簇的小半夏汤值得学者进一步研究。CINV属于祖国医学“呕吐”的范畴，最早可追溯至《黄帝内经》，中医认为呕吐多因胃气上逆所致，正如《诸病源候论》中记载：“呕吐之病者，由脾胃有邪，谷气不治所为也，胃受邪，气逆则呕。”故在治疗上多推崇和胃降逆。小半夏汤出自《金匮要略》，由半夏、生姜2味药组成，为“呕家圣剂”、“止呕之祖方”[14]。近年来，国内学者热衷于它的作用机制研究，如核心作者聂克及其团队，通过建立化疗性异食癖动物模型对小半夏汤进行研究，发现其能明显改善大鼠高岭土的摄食量，从而提出小半夏汤能够改善CINV[15]；在该团队最新的研究中发现，小半夏汤能够缓解呕吐与其可抑制化疗中胃窦GSDME的表达相关[16]。另一核心作者冯永及其团队，通过建立家鸽模型，认为小半夏汤能够止吐，与其能明显对抗顺铂导致家鸽脑组织5-羟色胺分泌增高和血浆中的胃动素有关[17-19]。但目前小半夏汤的配伍作用以及活性效应物的研究仍不明确，止呕机制的研究有待深入，下一步研究者可从该方向进行研究，以期将其推广运用。

3.2 中医外治法的应用 通过本次研究结果可见，聚类标签#2耳穴贴压、#3穴位贴敷、#5耳穴压豆、#10穴位按压，均为中医外治法，其中穴位贴敷也作为突现词成为了近两年的研究热点。可知大部分研究者已关注到中医外治法在该领域的应用，这可能与CINV的特殊性有关，予以中医外治法治疗容易被患者接受，能够减轻他们的治疗负担。除了上述方法外，还有艾灸[20]、针刺[21]、穴位注射[22]等中医外治法也被运用于该疾病的治疗研究。经研究证实中医外治手段对CINV具有显著疗效，如王欣等[23]将陈皮、半夏、党参等中药打粉后，贴敷与患者双侧内关穴、足三里穴，中脘及胃腧，通过临床对照研究发现中药穴位敷贴对CINV的治疗效果显著。此外，有研究还指出不同外治法之间的联合、中药汤剂与外治法的联合以及西医止吐剂与外治法的联合，在临床上也能取得良好的疗效并且能起到增效减毒的作用[24-27]。多样性的治疗方案给肿瘤患者的治疗提供了更多的可能性，在治疗基础疾病的同时，予以中医药来改善患者治疗过程中的不良反应是目前也是未来的治疗新思路。中西医结合治疗也是未来研究的重点，在保证西医治疗有效性的同时，又能突出中医药的特色，从而减少药物带来的毒副反应。因此，该领域接下来应着重开发多治疗手段结合的有效方案，利用中医特色，探索更多非药物治疗的可能性，减轻肿瘤患者的负担。

3.3 高发肿瘤的对症治疗 突现词图谱显示，肺癌成为了近两年来中医药治疗CINV的研究热点病种。这可能与其发病率逐年升高有关[28-29]。尽管靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等方法的更新迭代，化疗仍然是现在治疗肺癌的主要手段之一[30-31]。我国肺癌患者每年新发病例约为78.7万例，年龄标准化的5年生存率仅为19.7%[29]。因此，患者面临化疗所致恶心呕吐的问题就更加突出。若能针对肺癌的化疗方案寻找治疗其导致恶心呕吐的有效方法，患者将会获益良多。故而我们未来应多关注肿瘤的最优化疗方案以及重视中医药在减少化疗所致不良反应中发挥的重要作用。

本研究运用CiteSpace.6.1.R1软件，通过文献计量以及可视化分析，直观的展示了中医药治疗化疗所致恶心呕吐的现状、研究热点及发展趋势。通过本研究发现，该领域的研究还比较薄弱，核心作者发文量低，各机构之间合作较少，提示研究者应加强对该领域的关注、研究以及合作。目前对于CINV的研究主要为临床应用研究，对于微观层面的研究将成为未来的研究重点；中医药外治法是CINV的研究热点，也是治疗的特色之一，多元化的治疗方案是未来的发展趋势。但是，本研究仅以中国知网、万方、维普以及中国生物医学等国内文献为数据库，未纳入国内其他数据库及国外相关数据库的论文，可能导致遗漏，后续应扩大检索范围或进一步研究国外数据库对该领域的研究，以便于国内外研究热点的对比，更好的为学者提供研究趋势。