微波辅助多组分无溶剂高效串联环化合成2-吡啶酮衍生物

李伟强, 张宗琴, 王灼钰, 杨夭龙, 史秋月, 角思垚, 黄 超

(云南民族大学 化学与环境学院，云南 昆明 650000)

2- 吡啶酮类化合物是一种非常重要的含氮杂环化合物，因其具有独特的结构和功能，常在有机化学中占有非常重要的地位，2-吡啶酮衍生物具有抗肿瘤[1]、抗炎[2]、抗癌[3]和抗HBV[4]等活性，其合成备受有机合成工作者关注(图1).

图1 生物活性2-吡啶酮骨架分子

基于2-吡啶酮类化合物在生物活性和有机合成中的重要作用，许多用于构建和修饰2-吡啶酮环的新方法已被开发出来，包括过渡金属催化的[4+2]环化反应[5]、通过过渡金属催化的Lossen Rearrangement反应[6]、异氰酸酯与炔烃的[2+2+2]环化反应[7]和基于C-H活化对2-吡啶酮环部分修饰等[8].然而，上述方法仍存在一定的局限性，如底物普适性差、需要使用贵金属作为催化剂、涉及有毒有害化学品等.随着绿色化学的兴起，发展经济、实用、无过渡金属的合成策略[9]对合成2-吡啶酮衍生物具有重要意义.

微波技术与传统加热反应方式相比，具有反应时间短、能耗低和反应副产物少等一系列优点，常作为绿色化学的一个重要组成部分引入到有机合成中[10]，本文通过绿色、高效和简便的合成方法制备具有分子多样性的2-吡啶酮衍生物，对于合成方法学研究以及其它功能化应用具有十分重要的意义.

1 实验部分

1.1 实验试剂与仪器

实验所用溶剂类试剂乙酸乙酯、石油醚、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲苯等均为分析纯，产自天津市致远化学试剂有限公司或云南利妍科技有限公司；其他试剂如2-丁炔酸乙酯、各种胺类等均为化学纯或分析纯，购买于上海泰坦科技股份有限公司.

核磁共振仪：BRUKER ASCEND/AVANCE Ⅲ - 400 型超导核磁共振仪(以购买于百灵威科技有限公司的 CDCl3作溶剂， TMS 为内标)，德国 BRUKER 公司；显微熔点测定仪:X-5 LED 数字显示型显微熔点测定仪(温度未校正)，北京泰克仪器有限公司；柱层析硅胶为200～300目，厂家为青岛海洋化工厂.

1.2 实验操作方法

微波辅助无溶剂高效合成2-吡啶酮衍生物的实验操作：2-丁炔酸乙酯1a(2.0 mmol)、胺类衍生物2a(1.0 mmol)和催化剂，无溶剂置于 10.0 mL 反应试管中，置于微波反应器 80 ℃ 反应.借助薄层色谱(TLC)监测反应进行情况.当底物反应完全后，将所得产物经柱层析纯化，减压旋蒸浓缩后得到目标产物.

1.3 反应条件的筛选

选择2-丁炔酸乙酯1a和无取代的苯胺2a作为模板反应，对反应的催化剂、溶剂、温度、和反应时间进行了筛选以确定最优反应条件.在无溶剂，反应温度为 60 ℃ 下，首先分别在无微波辐射和微波辐射的条件下对模型反应进行了探索(表1 序号 1～2)，发现在微波辐射条件下可以大大的缩短反应时间并提高反应产率.接着在微波辐射下对后续条件进行探索，探究了不同催化剂对于反应的影响，发现无机碱对该反应有促进作用，而在不同的无机碱中发现碳酸铯效果最好，反应产率有80%(表1 序号 2～6).紧接着进行了对不同溶剂进行了筛选，发现在有溶剂存在产率比无溶剂的产率低(表1 序号 7～10).同时对于反应温度进行了调控，在 80 ℃ 下得到了最优反应温度(表1 序号 11～13).最后，对反应时间进行了筛选，发现延长反应时间产率不会更进一步升高，但随着反应时间的进一步缩短产率会随之降低，在 3 min 时为最短反应时间(表1 序号 14～16).

图2 模板反应合成2-吡啶酮类化合物3a

表1 化合物3a的最佳条件筛选a

续表1

续表1

综上，通过筛选反应的催化剂、溶剂、温度、和反应时间等条件，确定最佳反应条件为：微波辐射、无溶剂以碳酸铯为催化剂的条件下，2.0 mmol 的2-丁炔酸乙酯1a和 1.0 mmol 的苯胺2a在 80 ℃ 下反应 3 min，以91%的收率获得目标2-吡啶酮(2,4-二甲基-6-氧代-1-苯基-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯)化合物3a(表1 序号 15).此反应条件用于后续底物扩展工作.

2 结果与讨论

2.1 底物普适性的探讨

在上述最优反应条件下，针对不同种类的胺类衍生物的普适性进行了考察(表2).分别用不同取代基的苯胺2a和其他胺类化合物与2-丁炔酸乙酯1a发生[3+2+1]环加成反应.运用该策略合成了13个2-吡啶酮化合物3.并对所有化合物的结构进行了系统的表征和分析.

首先对不同取代的芳香胺类对底物的普适性进行讨论，将芳香胺类取代基的位置进行了对比，发现苯基上的取代基位于间位与对位时产率要明显优于取代基为邻位时，例如3c和3d分别得到了91%和93%的产率，而3b得到了82%的收率(表2 序号 2～4)，当苯环上有多取代基时，也能得到83%的产率(表2 序号 7).同时也将芳香胺类取代基的种类进行了对比，发现苯基上为给电子基的反应效果要比吸电子的基团好，例如3b、3c和3d分别取得了82%、91%和93%的的收率(表2 序号 2～4)，而3i、3j和3k得到了68%、78%和80%的收率(表2 序号9～11).

最后，尝试采用脂肪胺作为底物参与反应.令人惊喜的是，反应得以顺利发生，并以良好的收率获得目标化合物(表2 序号 12～13).

表2 2-吡啶酮类化合物底物普适性范围

2.2 可能的机理

在对底物普适性研究考察之后，根据之前的工作基础和相关文献报道[11-12].提出了以下可能的机理：由苯胺对2-丁炔酸乙酯的亲核进攻，通过氢胺化反应合成α，β-烯胺酯中间体(I)，随后I的亲核碳原子再与另一分子2-丁炔酸乙酯发生Michael加成反应构建C—C键，形成中间体A经烯醇互变得到B；中间体B在碱的促进下发生分子内环化反应生成C—N键同时消除一分子乙醇合成目标产物2-吡啶酮3a.

图3 可能的反应机理

2.3 化合物结构解析

化合物3n黄色油状物.1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ10.39 (s，1H)，7.35～7.29 (m，2H)，7.15 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.08 (d，J=7.6 Hz，2H)，4.69 (s，1H)，4.15 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.99 (s，3H)，1.29 (t，J=7.1 Hz，3H);13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ169.4，157.9，138.2，128.0 123.9，123.3，84.9，57.7，19.3，13.5,化合物为Ethyl 3-(phenylamino)but-2-enoate.

3 结语

综上，发展了一种多组分无溶剂串联环化反应，通过微波辐射辅助加热来实现绿色高效合成具有分子多样性的2-吡啶酮衍生物的简便方法.该反应具有良好的底物普适性和良好的反应效率，且乙醇作为唯一副产物具有环境友好和可持续发展性.因此，为绿色高效合成2-吡啶酮衍生物提供了新方法，为进一步寻找具有潜在生物活性的2-吡啶酮骨架化合物分子提供了基础.