基于数据挖掘技术探讨郭勇教授治疗肝癌的用药规律

叶文怡 郭勇

浙江中医药大学附属第一医院 杭州 310006

郭勇教授是浙江中医药大学附属第一医院国家重点专科——中医肿瘤病学学科带头人、浙江省重点学科中西医结合肿瘤学学科带头人、第六批全国名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、浙江省名中医。郭师从医近四十载，博采众家之长，尊古而不泥古，诊治肿瘤经验独到，总结并提出了肿瘤“四阶段”学说，即肿瘤的诊治过程分为围手术期、辅助治疗期、随访期、姑息治疗期，并针对“四阶段”的不同特征进行辨证施治，疗效显著[1-2]。本研究通过收集、整理郭师治疗肝癌的处方用药相关数据，采用关联规则、复杂网络分析、聚类分析等数据挖掘方法，分析处方中药物的使用频次以及药物之间的关联规则、处方规律，以探讨郭师治疗肝癌的用药经验。

1 资料和方法

1.1 处方来源 以2016年1月至2019年12月浙江中医药大学附属第一医院郭勇教授门诊的处方为对象进行筛选，数据直接来源于医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）。

1.2 病例纳入标准 （1）在郭师门诊就诊的肝癌患者；（2）符合原发性肝癌西医诊断标准；（3）就诊信息完整；（4）中医病历资料含有详细的四诊信息、治则治法，有完整的中药处方。

1.3 病例排除标准 （1）继发性肝癌患者；（2）合并有心血管、肾脏、血液系统等严重原发疾病及精神病的患者；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）因各种因素导致资料不完整者。

1.4 方法

1.4.1 数据采集与预处理 运用HIS对用药数据进行采集，应用结构化电子病历模板，以中医标准术语录入临床资料。

1.4.2 数据分类处理 症候描述及疗效判定参照《中药新药临床研究指导原则》。

1.5 统计学分析 将数据导入Microsoft Excel 2007软件，对用药频次进行描述性统计。基于关联规则，采用SPSS 20.0统计软件，挖掘郭师治疗肝癌的用药配伍规律。采用SPSS Clementine 12.0软件的Apriori关联规则算法，设置支持度≥50.00%，置信度≥80.00%，基于关联、聚类等规则，挖掘郭师治疗肝癌的核心处方。

2 结果

共纳入166例患者，患者平均年龄（60.54±12.80）岁，其中男性138例，占83.13%；女性28例，占16.87%。166张处方中，其中春季（3～5月）处方41张，占比24.70%；夏季（6～8月）处方34张，占比20.48%；秋季（9～11月）处方30张，占比18.07%；冬季（12～2月）处方61张，占比36.75%。

2.1 用药分析 对于郭师治疗肝癌中的166首方剂中的药物频次进行统计，使用频次≥70的中药见表1，其中使用频次前6位的中药为白芍、郁金、预知子、猫爪草、猫人参、太子参。

表1 使用频次≥70的药物

2.2 药性、药味、归经分析 药性统计中频率最高的是寒（34.46%），其次是温（29.94%）、平（27.12%），累计频率达91.52%。见图1。药味统计中频率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累计频率达78.18%。见图2。药物归经统计中频率最高的是肝（19.61%），其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累计频率达64.65%。见图3。

图1 药物药性分布

图2 药物药味分布

图3 药物归经分布

2.3 基于关联规则分析的组方规律研究 药物组合出现频次由高到低排序，前3位分别是“猫人参→猫爪草、猫人参+白芍→猫爪草、猫爪草+预知子→郁金香”。见表2。

表2 处方中药物组合频次

2.4 复杂网络分析 在核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到新处方，为猫爪草、猫人参、太子参、白芍、郁金、预知子、芦根、玉竹。见图4。

图4 治疗肝癌新方药物网络展示

3 讨论

肝癌是临床常见的恶性肿瘤，在我国癌症致死性疾病中居第2位；我国新发肝癌占全球发病总数的55%，目前原发性肝癌的治疗方法包括内科综合治疗、介入治疗、放射治疗、手术治疗等[3-8]。现代医学一般根据患者的身体状况、肝功能储备能力、有无远处转移、肿瘤部位、数量和体积以及有无血管侵犯等情况，采用相应的治疗方案[5，7]。但是目前肝癌预后并不理想，患者总体5年生存率仅为7%～10%[3]。

随着对传统中医药的深入研究，目前中医药治疗在肝癌的内科综合治疗方面取得了一定效果[9]。通过回顾性观察研究，本研究总结了郭师治疗肝癌的证治用药规律，进一步分析了“四阶段”理论在肝癌治疗中的作用，为中医治疗肝癌提供了新的理论依据。

郭师认为，肿瘤的发生与中医的正邪胜负有关，邪气盛是肿瘤发生的病因病机，正如《内经》所云“正气存内，邪不可干”。肝癌的发生以脏腑气血亏虚为本，肝郁、气滞、瘀血、痰湿热毒与外来毒邪或内生病理产物的相互胶结为标。郭师总结了多年的临床经验，认为肿瘤的发生、发展可分为围手术期、辅助治疗期、随访期和姑息治疗期四个不同阶段，并首次提出了中医肿瘤的“四阶段”理论[2]。

郭师在使用核心药物猫爪草、猫人参、太子参、白芍、郁金、预知子、芦根、玉竹的基础上，再根据肿瘤所处的阶段进行辨证论治。对于围手术期的肝癌患者，术前正虚邪实，以邪实为主，此时治疗当扶正祛邪，改善患者一般情况，为手术作准备。术后患者以正虚为主，应以补气养血、健脾扶正为主，常用炒党参、白术、茯苓、白芍、大枣、当归、郁金、薏苡仁等促进机体康复，其中党参、白术、茯苓、薏苡仁等益气健脾，当归、大枣养血补血，郁金、预知子理气行气，补而不滞。随访期应根据患者体质，辨病与辨证相结合，降低肿瘤复发及转移的概率，如痰湿重者，加用厚朴、苍术祛湿化痰；气滞者，多用柴胡、郁金、预知子、佛手片等调畅气机。姑息治疗期，根据患者所接受的现代医学治疗方式，如放疗、化疗等，进行对症治疗，如接受放疗之后为热毒所伤，常用炒黄芩、焦山栀等清热解毒祛湿，用芦根、玉竹养阴润燥、清热生津止渴，用荷叶、青蒿、淡竹叶等养阴，减轻放化疗带来的不良反应；同时扶正，增加机体抵抗力，使患者更能耐受西医治疗。在肝癌的中晚期，患者已无法手术或术后复发，导致邪盛正衰，除气虚之外，多半伴有肾虚，此时可在四君子汤的基础上，加用温阳之药，如淫羊藿、仙茅、桂枝等，并酌情加入滋阴类药物防止温燥伤阴。

药性及药物归经分析结果显示药性统计中频率最高的是寒（34.46%），其次是温（29.94%）、平（27.12%），累计频率达91.52%；药味统计中频率最高的是甘（37.09%），其次是苦（23.64%）、辛（17.45%），累计频率达78.18%；药物归经统计中频率最高的是肝（19.61%）、其次是脾（15.50%）、肺（15.25%）、胃（14.29%），累计频率达64.65%。肝癌病位在肝，与肺脾肾均相关，病机多为肝郁脾虚、热毒内蕴、肝肾阴虚，故治疗上与肝脾肺胃经相关，以疏肝健脾、解毒散结、养阴清热为主导。

166首处方中共使用药物177味，其中使用频率≥20%共25味药物，依次为白芍、郁金、预知子、猫爪草、猫人参、太子参、玉竹、芦根、六神曲、荷叶、淡竹叶、炒薏苡仁、麦芽、茯苓、白术、石斛、蒲公英、陈皮、姜半夏、炒稻芽、柴胡、青蒿、麦冬、五味子、黄芩，这25味药物以养阴清热药为主，还包括补气健脾药、利水渗湿药。郭师从临床所见，肝癌是在多种病因作用下气滞、血瘀、湿毒、热毒结聚，日久成积，遂在临床用药中，针对痰湿证者，在健脾的基础上祛湿化痰，多用陈皮、半夏、藿香、佩兰、苍术、川朴等；对阴虚火旺者，多用炒黄芩、焦山栀清热解毒祛湿，用芦根、玉竹养阴润燥、生津止渴，用青蒿、荷叶、淡竹叶养阴清热；对于气滞证，多用四君子汤加理气药，如柴胡、郁金、预知子、佛手片、川楝子、玫瑰花等，理气健脾、调畅气机；对于脾肾阳虚者，以四君子汤为基础，加用萸肉、淫羊藿、仙茅、肉苁蓉、桂枝等。

基于关联规则分析的组方规律研究提示，猫人参、白芍、预知子、郁金之间的关联配伍为郭师治疗肝癌的常用药物。猫人参味苦、涩，性凉，入肝经，具有清热解毒、消肿散结之功效；白芍可柔肝止痛、平抑肝阳；预知子可疏肝理气、活血止痛散结；郁金可活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄，以上诸药相互为用，则解毒散结、活血止痛之效倍增。基本复杂网络分析提示，郭师治疗肝癌多从热、毒、瘀论治，基本处方由猫人参、猫爪草、郁金、白芍、预知子组成。处方用药规律提示，治疗肝癌最重要、最基本的法则是养阴清热、疏肝健脾、解毒散结，临床处方用药时以此为中心思想，根据患者症状进行辨病辨证，方能取得满意疗效。