中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的网状Meta分析

王 晨，汪 娟，杨凤娜，魏志玲，王 芳

中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的网状Meta分析

王 晨1，汪 娟1，杨凤娜2，魏志玲2，王 芳3*

1. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000 2. 兰州大学，甘肃 兰州 730000 3. 兰州大学第二医院 生殖医学科，甘肃 兰州 730000

运用网状Meta分析评价不同中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的有效性和安全性。计算机检索Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI）数据库中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的所有随机对照试验，检索期限为各数据库建库至2022年3月。由2位评价员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，使用ADDIS 1.16.8软件进行网状Meta分析及排序图的绘制，运用Stata14.0软件绘制漏斗图。最终纳入43篇文献，共计4354例。涉及宫瘤宁胶囊、宫瘤消胶囊、宫瘤清胶囊、桂枝茯苓丸（胶囊）、血府逐瘀胶囊（口服液）、丹鳖胶囊和小金丸（胶囊）7种中成药。网状Meta分析结果显示，在临床总有效率、缩小子宫肌瘤体积、提高雌二醇水平方面：血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮效果最佳；在缩小子宫体积方面：桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮效果最佳；在提高卵泡刺激素水平方面：丹鳖胶囊＋米非司酮效果最佳；在提高促黄体生成素、孕酮水平方面：宫瘤宁胶囊＋米非司酮效果最佳。用药期间血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮的不良反应最少。7种中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤皆具有很好的临床疗效，以血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮效果最好。不同的患者可根据不同需要选择用药，但因为研究数量和样本量过少，因此仍需要大样本量的研究加以证实。

中成药；米非司酮；子宫肌瘤；网状Meta分析；宫瘤宁胶囊；宫瘤消胶囊；宫瘤清胶囊；桂枝茯苓丸（胶囊）；血府逐瘀胶囊（口服液）；丹鳖胶囊；小金丸（胶囊）

子宫肌瘤（uterine fibroid）存在于75%的妇女中，并可导致严重的并发症，同时也是子宫切除术的主要原因，虽然其在组织学和生物学上是良性的，但具有恶性发展的能力[1]，因此，子宫肌瘤的治疗就显得格外重要。目前治疗子宫肌瘤主要采取两种方法：一是药物治疗，二是手术治疗（包括传统手术治疗、子宫动脉栓塞术和高强度聚焦超声）[2]。药物治疗中中医药治疗占据着一定的地位，市场上现有宫瘤宁胶囊、宫瘤消胶囊、宫瘤清胶囊、桂枝茯苓丸（胶囊）、血府逐瘀胶囊（口服液）、丹鳖胶囊和小金丸（胶囊）等中成药，子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤，化学药多采用米非司酮治疗。目前，中西医结合的药物疗法较为常见，但因种类繁多，哪种更安全、有效尚未清楚，故本研究运用网状Meta分析对中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性进行评估。

1 材料和方法

本研究已在PROSPERO网站注册，注册号：CRD42022348898。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 语言类型为中文或者英文的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象 年龄20～55岁，临床诊断为子宫肌瘤的患者，诊断标准参照2017年《子宫肌瘤诊治的中国专家共识》[3]，依据症状、体征联合影像学方法进行确诊，影像学方法包括超声检测或核磁共振成像检查。

1.1.3 干预措施 对照组的干预措施为单独服用米非司酮，试验组为米非司酮联合中成药，中成药及米非司酮具体服药方法及服药周期不限。

1.1.4 结局指标 ①临床总有效率；②子宫肌瘤体积；③子宫体积；④卵泡刺激素水平；⑤促黄体生成素水平；⑥雌二醇水平；⑦孕酮水平；⑧用药期间的不良反应。

1.2 排除标准

①文献类型为综述、Meta分析、论著、会议；②干预措施为非药物或者试验组中包含3种干预措施；③动物实验，研究原始数据无法提取或重复发表的文献；④研究未经医学伦理委员会审批；⑤结局指标不包括“1.1.4”中的3项。

1.3 文献检索策略

计算机检索Scopus、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、万方（Wanfang）、维普（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国知网（CNKI）数据库，搜索中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的所有RCTs，检索期限为各数据库建库至2022年3月。检索词采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。中文检索词包括子宫肌瘤、米非司酮、胶囊、丸、散和口服液；英文检索词包括leiomyomas、fibroid uterus、uterine fibroma、uterine fibroid、leiomyoma、uterine、mifepristone、mifegyne、mifégyne、mifeprex、ZK-98296、R-38486、RU-486、RU-38486、traditional Chinese medicine、Chinese herbal drugs等。

1.4 文献筛选与数据提取

2名研究员分别根据纳入和排除标准筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，通过第3方协商解决。文献筛选时先去重，后逐步通过筛选题目、摘要，最后通读全文获取文献。数据提取的主要内容包括①研究的基本信息：第一作者、发表年份；②研究的基本内容：样本量（分为试验组和对照组）、患者的基线数据、干预措施的实施方案；③研究的结局指标、测量方式和数据。

1.5 纳入文献的偏倚风险评价

由2名研究员分别按照Cochrane评价手册中的偏倚风险评估工具对筛选所获的RCTs进行偏倚风险评价，并交叉核对，分歧之处通过第3方协商处理。

1.6 统计分析

通过ADDIS 1.16.8软件对筛选所得RCTs进行网状Meta分析，并绘制网络关系图和结果等级排序图。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR），连续型变量采用均数差（mean difference，MD），区间估计均采用95%置信区间（confidence interval，CI）。应用节点分析模型（node-split model，NM）进行非一致性检验，若差异无统计学意义（＞0.05），则采用一致性模型（consistency model，CM）进行网状Meta分析；若差异无统计学意义（＜0.05），则采用非一致性模型（inconsistency model，IM）进行分析，并分析其原因。用潜在标尺缩减参数（potential scale reduced factor，PSRF）反映收敛性，当其接近或等于1说明收敛性良好，一致性模型结论可信度高[4]。结果等级排序图用来预测各干预措施疗效的优劣。

2 结果

2.1 文献检索

使用EndNote X9软件对文献进行管理。根据文献检索策略初步筛选文献2816篇，剔除重复后获得文献1012篇，随后阅读题目和摘要后获得文献445篇，最后阅读全文后共纳入定性和定量文献43篇，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征

本研究纳入43项研究[5-47]，共计4354例患者，其中试验组2182例，对照组2172例。干预措施包括宫瘤宁胶囊＋米非司酮、宫瘤消胶囊＋米非司酮、宫瘤清胶囊＋米非司酮、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮、丹鳖胶囊＋米非司酮、小金丸（胶囊）＋米非司酮和单用米非司酮。具体见表1。

2.3 纳入文献质量评价

本研究纳入的文献中，说明具体随机方法的文献共有24篇，其中使用随机数字表法的文献共22篇[5,9-12,15,19,20,22,23,25,26,28,30-32,41-43,45-47]，评为低风险；1篇[34]使用抽签法；1篇[35]根据入院顺序进行分组，评为“高风险”。19篇[6-8,13,14,16-18,21,24,27,29,33,36-40,44]文献只将分组方式描述为随机，并未详细说明具体方式，评为“不清楚”。纳入文献均未说明分配隐藏和盲法，评为“不清楚”。不完整数据结局方面均为“低风险”。选择性报告方面，由于纳入的文献具体方案无法获取，因此偏倚风险无法评估。其他偏倚均“不清楚”，见图2。

表1 纳入研究基本特征

Table 1 Basic characteristics of included studies

纳入文献第一作者和年份n/例年龄/岁干预措施治疗前肌瘤体积/cm3结局试验组/对照组试验组对照组试验组对照组试验组对照组 陈绵2020[5]40/4035.92±6.1035.60±6.32MF＋DBMF5.13±0.985.09±1.00①②③ 陈秀洁2008[6]68/68−−MF＋GZFLMF7.87±1.858.46±1.14①②④⑤⑥⑦⑧ 陈燕娥2016[7]61/6136.19±6.0837.24±6.59MF＋GZFLMF90.52±14.2593.65±15.37①②③④⑤⑥⑧ 陈志鹏2018[8]50/5046.70±6.8046.50±7.20MF＋DBMF61.27±14.3660.73±13.27①②③⑧ 崔宏玉2015[9]110/11043.6±1.145.1±1.5MF＋GZFLMF14.7±2.114.6±1.9①②⑧ 崔毅2013[10]34/3435.1±6.534.7±6.4MF＋DBMF5.49±0.845.41±0.95①②④⑤⑥⑦ 代小燕2018[11]60/6037.94±5.4638.35±5.82MF＋GZFLMF93.48±14.5591.57±13.26①②③⑧ 冯鑫2017[12]40/4038.7±6.337.3±5.8MF＋GLXMF63.02±7.9462.71±7.80①②③④⑤⑥⑦⑧ 贺晶2018[13]45/4534.57±9.3434.67±9.41MF＋GZFLMF63.24±21.0463.15±20.20①②③⑧ 靳丽洁2015[14]25/2529.6±3.4MF＋GLQMF16.13±3.1616.12±3.21①②⑧ 雷雨2018[15]44/4436.2±2.736.0±3.0MF＋GLXMF65±1863±20①②③⑧ 李俊霞2018[16]40/4039.4±5.238.7±5.6MF＋GLXMF62.58±7.2763.14±7.46①②③ 李晓岚2017[17]30/3038.2±2.938.3±2.8MF＋GLXMF63.5±9.263.8±8.9①②⑧ 梁琪琳2021[18]44/4439.20±4.0738.98±4.33MF＋GZFLMF28.13±4.7927.96±4.76①②④⑥⑦ 林启强2017[19]80/8027.31±2.0828.68±2.10MF＋GLQMF16.14±3.1716.15±3.2①②⑧ 刘丽萍2016[20]50/5033.7±1.633.4±1.5MF＋GLXMF−−④⑤⑥⑦ 刘玲瑛2010[21]50/5034.7±9.8MF＋GLQMF16.12±3.1115.91±3.42①②⑧ 刘晓庆2020[22]40/4041.23±4.4841.19±4.44MF＋XFZYMF58.23±5.4758.31±5.52①②③④⑥⑦ 楼青青2018[23]47/4739.48±3.4638.97±3.71MF＋GLNMF12.78±1.2412.95±1.39①②③ 芦艳丽2015[24]43/4243.5±3.639.9±6.2MF＋GZFLMF58.97±15.6660.15±16.43①②③ 马晶晶2017[25]40/4035±735±6MF＋GZFLMF−−①②⑧ 马玲璇2015[26]50/5035.3±4.635.6±4.8MF＋GLXMF62.92±19.5863.76±18.65①②③ 马晓丽2016[27]54/5440.2±6.840.9±6.7MF＋GZFLMF12.99±5.7912.92±5.58①②③⑧ 麦小琴2016[28]55/5540.5±5.540.8±5.8MF＋GLXMF62.54±18.6563.45±18.52①②③⑧ 毛小刚2012[29]33/3343.6±4.8MF＋GZFLMF−−①②⑧ 潘艳芳2012[30]32/3236.40±4.65MF＋XJMF87.53±42.3184.17±50.46①②⑧ 彭程2021[31]66/6636.48±4.2837.24±5.21MF＋GLNMF−−①④⑤⑥ 宋恩峰2016[32]50/5038.35±5.1237.71±5.62MF＋XJMF67.85±9.4168.21±10.17①②③⑧ 陶雪峰2018[33]37/3838.92±7.1339.13±8.26MF＋GZFLMF62.03±18.4961.45±19.37①②③⑧ 田红梅2020[34]45/4544.56±3.5743.97±4.82MF＋GLNMF60.69±5.1161.37±5.06②③⑥⑦ 王晋2018[35]38/3839.87±2.9440.02±2.92MF＋GZFLMF−−①④⑤⑥⑧ 吴娟花2011[36]51/5145.6±9.746.8±10.4MF＋GZFLMF12.9±5.612.7±5.4①②③ 谢玲2014[37]63/6325～5026～51MF＋GLQMF67.43±22.2473.36±26.32①②③④⑤⑥⑦ 杨红耀2014[38]60/60−−MF＋GZFLMF91.3±11.789.6±12.5①②⑧ 杨静2013[39]36/3639.0±7.137.0±8.6MF＋GLQMF47.1±22.445.8±23.2①②③④⑤⑥⑦ 杨栈卿2008[40]61/6140.9MF＋GZFLMF27.87±1.7428.36±1.04①②④⑤⑥⑦ 杨真2021[41]98/9845.16±4.6345.13±4.59MF＋GZFLMF62.15±6.3462.23±6.28①②④⑤⑥⑦⑧ 叶娇燕2020[42]65/5537.86±5.6538.03±5.57MF＋DBMF14.04±1.8513.95±1.9①②③④⑤⑥⑧ 叶智慧2020[43]86/8636.31±3.1836.15±3.23MF＋GZFLMF31.49±10.5631.50±9.82①②⑧ 应力健2012[44]35/3539.3±6.740.1±7.0MF＋GZFLMF11.88±6.2811.91±6.55①②③④⑤⑥⑦⑧ 俞佳丽2015[45]30/3034.23±9.3234.42±6.75MF＋XFZYMF65.23±13.2367.23±15.49①②③④⑤⑥⑦⑧ 赵一芳2013[46]60/60−−MF＋GZFLMF25.87±5.5226.08±5.33①②③④⑤⑥⑦ 周绵莉2017[47]36/3640.87±7.2141.32±7.58MF＋GZFLMF60.71±17.8559.54±18.74①②③⑧

MF＋GZFL-米非司酮＋桂枝茯苓丸（胶囊） MF＋GLN-米非司酮＋宫瘤宁胶囊 MF＋GLX-米非司酮＋宫瘤消胶囊 MF＋GLQ-米非司酮＋宫瘤清胶囊 MF＋XFZY-米非司酮＋血府逐瘀胶囊（口服液） MF＋DB-米非司酮＋丹鳖胶囊 MF＋XJ-米非司酮＋小金丸（胶囊）；MF-米非司酮，下同 ①临床总有效率 ②子宫肌瘤体积 ③子宫体积 ④卵泡刺激素水平 ⑤促黄体生成素水平 ⑥雌二醇水平 ⑦孕酮水平 ⑧用药期间的不良反应

MF + GZFL-mifepristone + Guizhi Fuling Pills (Capsules) MF + GLN-mifepristone + Gongliuning Capsules MF + GLX-mifepristone + Gongliuxiao Capsules MF + GLQ-mifepristone + Gongliuqing Capsules MF + XFZY-mifepristone + Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquid) MF + DB-mifepristone + Danbie Capsules MF + XJ-mifepristone + Xiaojin Pills (Capsules) MF-mifepristone, same as below ①total clinical effective rate ②volume of uterine fibroid ③volume of uterus ④level of follicle stimulating hormone ⑤level of luteinizing hormone ⑥level of estradiol ⑦level of progesterone ⑧adverse reactions during medication

2.4 网络关系

网络关系见图3。纳入研究均为双臂试验，对结局指标分别进行一致性分析，除临床总有效率的PSFR为1.01，其余均等于1，提示收敛性良好，可用一致性模型进行分析。网络关系图中的连线代表二者之间存在直接比较，直线上的数字代表直接比较的RCTs数量。由图3可看出本研究不存在闭环网络，故不进行不一致性检验。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

图3 网络关系图

2.5 网状Meta分析

2.5.1 临床总有效率 共有41篇[5-19,21-33,35-47]文献报道了临床总有效率，以OR为效应量，丹鳖胶囊＋米非司酮[OR＝4.20，95%CI (2.20，8.64)]、宫瘤宁胶囊＋米非司酮[OR＝4.83，95%CI (1.99，13.62)]、宫瘤清胶囊＋米非司酮[OR＝4.70，95%CI (2.68，8.56)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[OR＝4.96，95%CI (2.88，9.10)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝3.78，95%CI (2.86，4.97)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[OR＝6.14，95%CI (1.90，33.46)]、小金丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝2.24，95%CI (1.01，5.07)] 的临床总有效率均高于单用米非司酮，差异具有统计学意义（＜0.05），其余两两比较差异均无统计学意义，见表2。

临床总有效率结果等级排序如图4所示，共包含8种干预措施，以Rank1数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.43）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.22）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.15）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.10）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.08）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.01）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.5.2 子宫肌瘤体积 共有40篇[5-19,21-30,32-34,36-47]文献报道了子宫肌瘤体积，以MD为效应量，宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝−9.22，95%CI (−14.27，−4.25)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−7.95，95%CI (−10.76，−5.27)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[MD＝−16.40，95%CI (−24.96，−7.45)]、小金丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−15.21，95%CI (−25.30，−5.18)] 的子宫肌瘤体积均小于单用米非司酮，差异具有统计学意义（＜0.05）；丹鳖胶囊＋米非司酮[MD＝12.36，95%CI (1.63，22.81)]、宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝10.90，95%CI (0.27，21.26)] 的子宫肌瘤体积均大于血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮，差异具有统计学意义（＜0.05）；其余两两比较差异无统计学意义。见表2。

子宫肌瘤体积结果等级排序如图4所示，共包含8种干预措施，以Rank 8数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.55）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.41）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.02）＝宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝丹鳖胶囊＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

表2 网状Meta分析

Table 2 Network Meta-analysis

干预1干预2OR或MD（95%CI）有效率子宫肌瘤体积子宫体积卵泡刺激素水平促黄体生成素水平雌二醇水平孕酮水平不良反应 MF＋DBMF＋GLN0.90 (0.25, 2.67)2.78 (−7.33, 12.95)−0.94 (−32.95, 31.04)−3.31 (−8.80, 2.26)0.80 (−5.41, 6.97)−8.54 (−37.44, 22.39)4.70 (−1.04, 10.47)− MF＋GLQ0.90 (0.38, 2.25)1.47 (−6.55, 9.50)−0.28 (−32.84, 32.30)−2.92 (−7.65, 1.78)−1.40 (−6.68, 3.72)−30.70 (−59.26, −1.05)*1.25 (−3.72, 6.52)4.76 (0.62, 52.75) MF＋GLX0.85 (0.37, 2.08)5.27 (−2.74, 12.92)−3.18 (−29.21, 22.45)−1.63 (−6.30, 3.12)0.60 (−4.52, 5.74)−35.84 (−63.56, −5.86)*0.23 (−4.74, 5.26)0.82 (0.15, 5.00) MF＋GZFL1.12 (0.54, 2.42)3.98 (−2.36, 10.37)14.42 (−9.35, 37.49)−1.88 (−5.61, 1.82)−0.91 (−5.07, 3.07)−43.71 (−67.23, −18.78)*0.99 (−3.39, 5.44)0.96 (0.25, 4.00) MF＋XFZY0.69 (0.11, 2.66)12.36 (1.63, 22.81)*3.73 (−29.35, 36.93)−4.32 (−8.94, 0.28)−0.67 (−6.89, 5.55)12.74 (−18.29, 43.74)3.42 (−1.67, 8.44)5.26 (0.41, 88.69) MF＋XJ1.93 (0.66, 5.48)11.16 (−0.47, 22.63)6.08 (−34.27, 47.60)−−−−0.64 (0.09, 4.65) MF4.20 (2.20, 8.64)*−4.01 (−9.88, 1.79)−15.59 (−35.99, 4.56)−4.03 (−7.28, −0.69)−2.35 (−6.02, 1.29)−49.75 (−71.23, −26.56)*−0.07 (−4.12, 4.01)0.51 (0.15, 1.88) MF＋GLNMF＋GLQ1.04 (0.33, 3.30)−1.21 (−11.18, 8.69)0.50 (−34.29, 35.06)0.39 (−5.07, 5.91)−2.20 (−8.49, 3.93)−22.31 (−49.29, 4.59)−3.40 (−8.45, 1.79)− MF＋GLX0.97 (0.30, 3.28)2.48 (−7.23, 12.08)−2.36 (−32.26, 26.61)1.65 (−3.98, 7.24)−0.18 (−6.54, 5.92)−27.27 (−55.01, −1.25)−4.46 (−9.47, 0.64)− MF＋GZFL1.29 (0.51, 3.72)1.17 (−7.58, 9.90)15.45 (−12.01, 42.51)1.41 (−3.41, 6.21)−1.65 (−7.13, 3.71)−35.30 (−57.13, −13.65)−3.71 (−8.09, 0.88)− MF＋XFZY0.80 (0.11, 3.62)9.58 (−2.91, 21.63)4.67 (−32.44, 40.20)1.00 (−4.50, 6.40)−1.45 (−8.63, 5.47)21.70 (−8.40, 48.64)−1.29 (−6.28, 3.88)− MF＋XJ2.19 (0.67, 7.77)8.38 (−4.53, 21.60)7.55 (−34.80, 50.61)−−−−− MF4.83 (1.99, 13.62)*−6.76 (−15.04, 1.48)−14.76 (−39.35, 9.64)−0.74 (−5.23, 3.66)−3.17 (−8.30, 1.84)−41.09 (−60.20, −21.47)*−4.79 (−8.86, −0.55)− MF＋GLQMF＋GLX0.94 (0.43, 2.08)3.77 (−3.77, 11.27)−2.87 (−32.85, 26.64)1.27 (−3.52, 5.85)2.01 (−3.10, 7.16)−4.90 (−31.86, 20.81)−0.99 (−5.26, 2.93)0.17 (0.02, 1.41) MF＋GZFL1.24 (0.66, 2.39)2.49 (−3.62, 8.46)14.83 (−13.07, 42.26)0.99 (−2.70, 4.70)0.50 (−3.52, 4.62)−12.89 (−33.83, 8.39)−0.25 (−3.77, 3.07)0.21 (0.02, 1.16) MF＋XFZY0.76 (0.12, 2.88)10.90 (0.27, 21.26)*4.23 (−31.69, 39.88)−1.42 (−5.96, 3.14)0.74 (−5.39, 6.94)43.88 (15.49, 70.75)*2.17 (−2.24, 6.31)1.09 (0.05, 20.96) MF＋XJ2.15 (0.77, 5.56)9.64 (−1.45, 21.32)6.73 (−36.26, 50.71)−−−−0.13 (0.01, 1.23) MF4.70 (2.68, 8.56)*−5.47 (−11.07, −0.07)−15.25 (−40.46, 9.45)−1.12 (−4.48, 2.23)−0.96 (−4.54, 2.70)−18.77 (−37.50, 0.07)−1.32 (−4.53, 1.53)0.11 (0.01, 0.58)* MF＋GLXMF＋GZFL1.29 (0.72, 2.53)−1.30 (−6.97, 4.35)17.84 (−2.18, 38.34)−0.26 (−4.00, 3.52)−1.51 (−5.55, 2.58)−8.02 (−28.78, 13.13)0.77 (−2.57, 4.09)1.18 (0.31, 4.46) MF＋XFZY0.79 (0.14, 2.83)7.19 (−3.17, 16.91)7.31 (−23.11, 36.63)−2.70 (−7.32, 1.96)−1.26 (−7.49, 4.99)48.53 (19.81, 76.27)*3.19 (−0.96, 7.32)6.21 (0.48, 100.09) MF＋XJ2.21 (0.78, 5.99)5.93 (−5.44, 17.24)9.63 (−28.85, 50.10)−−−−0.77 (0.11, 5.18) MF4.96 (2.88, 9.10)*−9.22(−14.27, −4.25)*−12.28 (−28.39, 4.24)−2.42 (−5.92, 1.20)−2.96 (−6.52, 0.76)−13.80 (−32.50, 5.14)−0.31 (−3.18, 2.57)0.63 (0.17, 2.12) MF＋GZFLMF＋XFZY0.62 (0.11, 2.17)8.47 (−0.88, 17.35)−10.69 (−38.68, 17.91)0.22 (−5.10, 5.51)0.22 (−5.10, 5.51)56.62 (32.69, 78.83)*2.43 (−1.06, 5.78)5.31 (0.53, 69.20) MF＋XJ1.68 (0.72, 3.94)7.21 (−3.08, 17.57)−8.32 (−44.87, 29.62)−−−−0.65 (0.13, 3.34)

续表2

干预1干预2OR或MD（95%CI） 有效率子宫肌瘤体积子宫体积卵泡刺激素水平促黄体生成素水平雌二醇水平孕酮水平不良反应 MF＋GZFLMF3.78 (2.86, 4.97)*−7.95 (−10.76, −5.27)*−30.20 (−41.96, −18.02)*−2.13 (−3.78, −0.46)−1.46 (−3.37, 0.45)−5.76 (−15.47, 3.78)−1.07 (−2.81, 0.61)0.53 (0.31, 0.89)* MF＋XFZYMF＋XJ2.72 (0.66, 17.55)−1.15 (−14.40, 12.29)2.63 (−41.58, 47.44)−−−−0.12 (0.01, 1.76) MF6.14 (1.90, 33.46)*−16.40 (−24.96, −7.45)*−19.34 (−44.78, 6.45)−0.29 (−3.47, 2.93)−1.68 (−6.66, 3.35)−62.41 (−82.28, −41.23)*−3.51 (−6.42, −0.50)0.10 (0.01, 0.92)* MF＋XJMF2.24 (1.01, 5.07)*−15.21 (−25.30, −5.18)*−22.05 (−57.75, 13.80)−−−−0.82 (0.18, 3.71)

*＜0.05

2.5.3 子宫体积 25篇[5,7-8,11-13,15-16,22-24,26-28,32-34,36-37,39,42,44-47]文献报道了子宫体积，以MD为效应量，桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−30.20，95%CI (−41.96，−18.02)] 的子宫体积小于单用米非司酮，差异具有统计学意义（＜0.05）。其余两两比较差异无统计学意义，见表2。

子宫体积结果等级排序图如图4所示，共包含8种干预措施，以Rank 8数值越大越好，依次为桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.42）＞小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.26）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.13）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.07）＝宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.07）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.04）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.4 卵泡刺激素水平 17篇[6-7,10,12,18,20,22,31,35,37,39-42,44-46]文献报道了卵泡刺激素水平，以MD为效应量，各试验组的卵泡刺激素水平均小于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

卵泡刺激素水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为丹鳖胶囊＋米非司酮（0.66）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.17）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.07）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.05）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.05）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.5 促黄体生成素水平 15篇[6-7,10,12,20,31,35,37,39-42,44-46]文献报道了促黄体生成素水平，以MD为效应量，各试验组的促黄体生成素水平均小于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

促黄体生成素水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.37）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.27）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.16）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.14）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.04）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.02）＞米非司酮（0.00）。

2.5.6 雌二醇水平 18篇[6-7,10,12,18,20,22,31,34-35,37,39-42,44-46]文献报道了雌二醇水平，以MD为效应量，各试验组的雌二醇水平均低于单用米非司酮，但仅有丹鳖胶囊＋米非司酮[MD＝−49.75，95%CI (−71.23，−26.56)]、宫瘤宁胶囊＋米非司酮[MD＝−41.09，95%CI (−60.20，−21.47)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[MD＝−62.41，95%CI (−82.28，−41.23)] 与单用米非司酮相比差异有统计学意义（＜0.05）。丹鳖胶囊＋米非司酮与宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝−30.70，95%CI (−59.26，−1.05)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝−35.84，95%CI (−63.56，−5.86)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝−43.71, 95%CI (−67.23, −18.78)] 相比，雌二醇水平更低且具有统计学意义（＜0.05）；宫瘤清胶囊＋米非司酮[MD＝43.88，95%CI (15.49，70.75)]、宫瘤消胶囊＋米非司酮[MD＝48.53，95%CI (19.81，76.27)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[MD＝56.62，95%CI (32.69，78.83)] 与血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮相比，雌二醇水平更高且具有统计学意义（＜0.05）。其余两两比较差异无统计学意义。见表2。

雌二醇水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.77）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.18）＞宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.05）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.00）=宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.00）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

图4 各干预措施等级排序图

2.5.7 孕酮水平 14篇[6,10,12,18,20,22,34,37,39-41,44-46]文献报道了孕酮水平，以MD为效应量，各试验组的孕酮水平均低于单用米非司酮，但差异无统计学意义。两两之间比较，差异也无统计学意义。见表2。

孕酮水平结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为宫瘤宁胶囊＋米非司酮（0.69）＞血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.26）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.03）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＝桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.01）＞米非司酮（0.00）。

2.5.8 不良反应 27篇[6-9,11-15,17,19,21,25,27-30,32,33,35,38,41-45,47]文献报道了用药期间的不良反应，以OR为效应量，各试验组的不良反应均小于单用米非司酮，但仅有宫瘤清胶囊＋米非司酮[OR＝0.11，95%CI (0.01，0.58)]、桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮[OR＝0.53，95%CI (0.31，0.89)]、血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮[OR＝0.10，95%CI (0.01，0.92)] 与单用米非司酮相比差异有统计学意义（＜0.05），其余均无统计学意义。两两比较均无统计学意义。见表2。

用药期间的不良反应结果等级排序如图4所示，共包含7种干预措施，以Rank 7数值越大越好，依次为血府逐瘀胶囊（口服液）＋米非司酮（0.51）＞宫瘤清胶囊＋米非司酮（0.46）＞丹鳖胶囊＋米非司酮（0.02）＞宫瘤消胶囊＋米非司酮（0.01）＝小金丸（胶囊）＋米非司酮（0.01）＞桂枝茯苓丸（胶囊）＋米非司酮（0.00）＝米非司酮（0.00）。

2.6 发表偏倚检验

对结局指标进行发表偏倚检验，见图5。由图5可知，各研究结局指标所纳入文献构成的漏斗图，均存在斜率。这说明研究存在发表偏倚或小样本效应的可能性。

图5 漏斗图

3 讨论

中国古代并未有子宫肌瘤的病名，将其归属于“癥瘕”病范畴。巢元方在《诸病源候论》中写道：“癥瘕者，皆由寒温不调，饮食不化所导致，与脏器相搏结所生也……”。可见，“癥瘕”或由寒热湿邪所致，或由气虚不能行血，或由情志内伤、肝气郁滞所致[48]，因此中医常以活血化瘀、益气活血、疏肝解郁等治则配成的中成药治疗该病。现目前临床中将这些中成药与孕激素拮抗剂米非司酮联合治疗，以期达到更好的疗效。

本研究旨在针对临床中常用的7种中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效和安全性进行网状Meta分析与结果等级排序，结果显示，临床总有效率、子宫肌瘤体积和雌二醇水平方面，血府逐瘀胶囊（口服液）联合米非司酮的疗效最佳，血府逐瘀复方中运用大量的活血化瘀药物，如桃仁、红花、芍药等。芍药有效成分白芍苷、芍药苷具有抑制子宫肌瘤细胞增殖的作用[49]，有研究表明，血府逐瘀汤可使子宫肌瘤大鼠子宫组织肿瘤坏死因子、外周血一氧化氮合酶水平上调，白细胞介素-2水平下调，从而达到治疗的目的[50]。其还可通过降低子宫肌瘤患者雌二醇水平，来缩小子宫肌瘤体积[51]。

而针对子宫体积方面，以桂枝茯苓丸（胶囊）联合米非司酮的疗效最佳，该复方中桃仁和赤芍有抗肿瘤的作用[52]，其组方可改善子宫肌瘤大鼠肌瘤组织炎性细胞浸润程度、平滑肌增生情况、平滑肌细胞内线粒体和粗面内质网异常形态改变，通过改善子宫肌瘤体积而缩小子宫体积[53]。

促黄体生成素、孕酮水平方面以宫瘤宁联合米非司酮的疗效最好，其方中三棱作为破气消癥药，可降低子宫肌瘤大鼠卵泡刺激素和促黄体生成素的含量[54]。动物实验研究表明，三棱可降低子宫肌瘤大鼠血清孕酮水平[55]。卵泡刺激素水平方面，以丹鳖胶囊疗效最好，其方中丹参、三七、当归能改善血液循环状态，三棱、莪术、鳖甲、海藻等具有抗肿瘤的作用，该方通过改善血液和内分泌状态，进一步抑制卵泡刺激素、促黄体生成素、雌二醇的合成和分泌[56]。

本研究用药期间的不良反应多为恶心、呕吐、头晕和潮热等，未见肝肾功能的损害，米非司酮联合中成药较单纯服用米非司酮可降低其不良反应，停药后症状可消失。

综上所述，通过对中成药联合米非司酮治疗子宫肌瘤的RCT进行网状Meta分析，旨在为临床的合理用药提供证据，临床可通过患者目前的首要需求给予个性化治疗方案。但本研究所纳入的文献存在发表偏倚，今后仍需更大样本量、更严谨研究方案的RCT来进一步证明，以便于提供更加可靠的循证医学证据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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Network Meta-analysis of Chinese patent medicine combined with mifepristone in treatment of uterine fibroid

WANG Chen1, WANG Juan1, YANG Feng-na2, WEI Zhi-ling2, WANG Fang3

1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Lanzhou University, Lanzhou 730000, China 3. Department of Reproductive Medicine, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730000, China

To evaluate the efficacy and safety of different Chinese patent medicines combined with mifepristone in treatment of uterine fibroid by network Meta-analysis.The randomized controlled trials (RCTs) of Chinese patent medicine combined with mifepristone in the treatment of uterine fibroid were searched by computer from Scopus, PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Wanfang, VIP, China Biology Medicine Disc (CBM) and China National Knowledge Internet (CNKI) databases. The retrieval period was from the establishment of each database to March 2022. After two evaluators independently screened the literature, extracted the data and evaluated the risk of bias in the included study, network Meta-analysis and ranking diagram were performed by ADDIS 1.16.8 software, and used stata14.0 software to draw the funnel plot.A total of 43 studies with 4354 cases were included in the study. It involved seven kinds of Chinese patent medicines, including Gongliuning Capsules (宫瘤宁胶囊), Gongliuxiao Capsules (宫瘤消胶囊), Gongliuqing Capsules (宫瘤清胶囊), Guizhi Fuling Pills (Capsules) [桂枝茯苓丸(胶囊)], Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) [血府逐瘀胶囊(口服液)], Danbie Capsules (丹鳖胶囊) and Xiaojin Pills (Capsules) [小金丸(胶囊)]. The results of network Meta-analysis showed that in terms of total clinical effective rate, reducing uterine fibroid volume and improving estradiol level: Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone had the best effect; In terms of reducing the size of the uterus: Guizhi Fuling Pills (Capsules) + mifepristone had the best effect; In terms of increasing the level of follicle stimulating hormone: Danbie Capsules + mifepristone had the best effect; In terms of increasing the levels of luteinizing hormone and progesterone: Gongliuning Capsules + mifepristone had the best effect. The adverse reactions of Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone were the least during medication.Seven Chinese patent medicines combined with mifepristone has good clinical efficacy in treatment of uterine fibroid, among which the best results were obtained with Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids) + mifepristone. Different patients can choose different medications according to different needs, but the number of studies and sample size were too small, large sample size studies were still needed to confirm.

Chinese patent medicine; mifepristone; uterine fibroid; network Meta-analysis; Gongliuning Capsules; Gongliuxiao Capsules; Gongliuqing Capsules; Guizhi Fuling Pills (Capsules); Xuefu Zhuyu Capsules (Oral Liquids); Danbie Capsules; Xiaojin Pills (Capsules)

R285.4

A

0253 - 2670(2022)21 - 6820 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.21.020

2022-07-10

兰州大学中国反复妊娠丢失临床诊断标准的建立多中心研究项目（071100132）；兰州大学第二医院项目中国反复妊娠丢失的真实世界研究（YJS-BD-19）

王 晨，硕士研究生，研究方向为中西医结合防治妇科疾病。Tel: 13669301590 E-mail: 1021611971@qq.com

王 芳 Tel: 13919302888 E-mail: ery_fwang@lzu.edu.cn

[责任编辑 潘明佳]