分泌蛋白Metrnl在不同疾病中作用的研究进展

张蓝月，张学东

(重庆医科大学附属第一医院 眼科， 重庆 400000)

分泌蛋白(secreted protein)是一大类蛋白质的总称，在机体生理和病理过程中发挥着重要作用，可作为疾病的生物标志物和治疗手段。人类基因组包含约20 687个蛋白质编码基因，但大部分基因的表达和功能尚不清楚。随着生物信息技术的发展，人们注意到镍纹样蛋白(Metrnl)基因，对其基因及蛋白产物从多个方面进行探讨，本文将对近年关于Metrnl的研究进行简要综述。

1 Metrnl概述

Metrnl是一种新的细胞因子，被证实为一种分泌蛋白，与Meteorin的氨基酸同源性约为40%，构成了一个新的进化保守的双分子蛋白家族[1]。Metrnl基因及其产物表现为低组织特异性，在蛋白质图谱数据库(www.proteinatlas.org)中的转录组测序(RNA-seq)显示，其RNA在活化单核细胞、呼吸道和消化道黏膜(口腔、食管、气管、支气管)及皮肤中高表达。但蛋白质表达谱尚不明确，有待进一步探索。

2 Metrnl的生理作用

2.1 作为神经营养因子

在小鼠胚胎发育过程中， Metrnl在整个中枢神经系统的底板、内耳、 背根神经节、软骨原基等都有表达，然而在成年小鼠神经系统中的表达极低。体外培养发现Metrnl参与神经母细胞迁移和突起生长等基本生命过程，可能由Janus激酶/信号传导与转录激活子3(the Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3, JAK/STAT3)和有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular signal-regulated kinase, MEK-ERK)通路所介导[1]。

尽管关于人中枢神经细胞原位表达Metrnl的证据极其缺乏，但发现Metrnl能透过血脑屏障，在人脑脊液中有很高的基础通透性，且其浓度与血脑屏障功能障碍呈正相关[2]，提示Metrnl可能在维持中枢神经系统的内环境以及疾病发生发展中发挥作用。

2.2 作为脂肪因子

Metrnl是新发现的脂肪因子，可通过白介素-4/白介素-13-细胞外信号调节激酶6(interleukin-4/interleukin-13-signal transducer and activator of tran-ions 6, IL-4/IL-13-STAT6)信号通路介导儿茶酚胺的产生及相关热源基因的表达，来调节能量代谢[3]。此外Metrnl具有胰岛素增敏作用。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ, PPAR-γ)，在脂肪细胞中激活能使胰岛素敏感化，脂肪细胞中Metrnl通过PPAR-γ途径实现对胰岛素敏感性的改善[4]。最近发现Metrnl还参与血脂调节[5]。Metrnl作为脂肪因子，在能量代谢、胰岛素抵抗和血脂调节中发挥作用，为肥胖、糖尿病等代谢疾病提供了理论基础。

2.3 作为炎性因子

巨噬细胞(macrophages)可被介导分化为不同亚型，如与促炎相关的M1型或起抗炎作用的M2型，Metrnl为M2型巨噬细胞高表达的一种细胞因子，可能与炎性反应有关[6]。全基因Metrnl敲除小鼠的血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G, IgG)表达下降，抑制巨噬细胞表达II类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex class Ⅱ，MHC Ⅱ)，更易发生子宫、肾脏、肝脏的炎性疾病[7]。在银屑病、结节性瘙痒、光化性角化病、骨关节炎、类风湿性关节炎等皮肤、黏膜及一些自身免疫疾病中，Metrnl表达异常[6, 8]。综上所述，Metrnl作为一种炎性因子，可能通过在皮肤和黏膜组织中的表达参与了先天免疫和通过在激活的巨噬细胞中的表达获得性免疫。

2.4 作为肌肉因子

Metrnl可在骨骼肌细胞中表达运动或刺激骨骼肌能使肌肉中Metrnl水平升高[9-10]，不同研究对Metrnl作为肌肉因子可能的信号通路进行了报道(图1)[11-14]。

图1 Metrnl作为肌肉因子的信号通路

上述研究证明，Metrnl在肌细胞中表达，不仅对骨骼肌本身有修复作用，还与全身炎性反应，糖代谢等密切相关，其表达上调对机体起保护作用。

3 Metrnl在疾病中作用的研究

3.1 Metrnl与2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)

T2DM是全球发病率和病死率的主要原因之一。近年来，许多研究报道了糖尿病患者中Metrnl的表达。无论是初次还是既往诊断的T2DM患者血清中，Metrnl表达均低于对照组，且与胰岛素抵抗呈负相关[15]，然而有相反的报道称初诊及已诊断的T2DM患者血清中Metrnl表达水平明显增加，且与胰岛素抵抗有关[16-17]。

从生理作用看，Metrnl作为脂肪因子可增加能量代谢，改善胰岛素抵抗；作为肌肉因子可通过5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1(5′-AMP activated protein kinase-peroxisome proliferators γ activated receptor coativator-1, AMPK-PGC1)、过氧化物酶体增殖物激活受体-δ-过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子 1((peroxisome proliferators-activated receptor-δ-peroxisome proliferators γ activated receptor coativator-1, PPAR-δ-PGC-1)、5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶α2(5′-AMP activated protein kinase-peroxisome proliferators α2, AMPKα2)、信号传导与转录激活子3/胰岛素样生长因子-1(signal transducer and activator of transcription 3/insulin-like growth factors-1，STAT3/IGF-1)等通路起抑制炎性反应、增加葡萄糖摄取，减轻胰岛素抵抗作用；此外还有抗炎和调节免疫作用。因此，内源性Metrnl确实有减轻炎性反应、调节代谢的作用，更多的报道初诊2型糖尿病人血清Metrnl降低可能与其表达受抑制有关，而已诊断的2型糖尿病人中更偏向Metrnl水平升高与机体保护性调节相关。而外源性给予Metrnl治疗，可激活配体蛋白WNT/β-连环蛋白信号通路(WNT/β-catenin pathway)抑制胰岛β细胞凋亡，促进β细胞增殖，从而改善β细胞功能[18]。

3.2 Metrnl与心血管疾病

Metrnl可由心肌细胞、血管内皮细胞产生和分泌，并具有自分泌功能，在心脏、血管发挥作用[15, 19]。异丙肾上腺素诱导小鼠心肌肥厚模型中，Metrnl特异性缺乏使心脏损伤加重，而特异性表达可减轻心肌肥大，是心力衰竭(心衰)的独立危险因素[19]。在心肌缺血/再灌注模型中(myocardial ischemia-reperfusion MI/R)，Metrnl可通过激活AMPK-PAK2信号通路减轻细胞内质网应激，从而减轻心肌细胞凋亡[20]。

冠心病、动脉粥样硬化等患者血清中Metrnl水平明显降低，且与疾病严重程度呈负相关[15, 21]。而在心衰患者血清中Metrnl水平明显升高，可作为心衰的新的预后标志物[19]。在心血管系统中，血清Metrnl表达水平跟病变严重程度存在明显相关性，可作为这些疾病的一个新的诊断指标和治疗靶点。

3.3 Metrnl与肠道疾病

通过免疫组化检测发现Metrnl主要在肠上皮细胞表达，分泌到肠液中，参与免疫反应，同时能调节肠道抗菌肽的表达，可能参与肠道免疫及炎性肠病等[22]。在炎性肠病小鼠模型中，Metrnl缺乏小鼠炎性反应加重，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor -α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子表达增加，还可通过5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶α2-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白-p1056K(5′-AMP activated protein kinase-mammalian target of rapamycin-p70S6K，AMPK-mTOR-p70S6K)途径抑制自噬，至少部分地恶化了病情[23-24]。在炎性肠病患者血清中Metrnl表达降低，与TNF-α、IL-6呈负相关[25]。Metrnl通过其免疫和调脂作用，参与炎性肠病。

4 问题及展望

Metrnl广泛表达于人体各组织，现有研究表明它在营养神经、脂肪分化、能量代谢及胰岛素抵抗、抗炎和调节免疫功能等多个方面可能发挥着作用，其功能多样性引起了广泛关注。然而，该分泌蛋白作用的受体，上、下游信号通路仍不清楚。在糖尿病、心血管疾病、肠道疾病等多种疾病方面的初步研究中， Metrnl的表达水平相互矛盾，不能做出相应解释。未来需要进一步研究其作用机制，并结合具体疾病中研究其发挥作用或表达特点，以期成为一种新的诊断标志物或治疗靶点。