伯氨喹治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症疟疾患者溶血风险的荟萃分析

彭书杰，伍国俊，赵会民

作者单位： 广西医科大学第二附属医院全科，南宁 530000。

疟疾是全球常见虫媒传染病之一，主要通过受疟疾感染的雌性按蚊叮咬人类宿主进行传播，2019 年全球病例约有2.29 亿，已造成40.9 万人死亡，主要流行地区为非洲中部、南亚、东南亚及拉丁美洲[1]。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症是一种由G-6-PD 基因变异导致的红细胞酶缺陷病，呈X 连锁不完全显性遗传，全世界约有4亿人患病，主要分布在非洲、亚洲、地中海沿岸、中东，与疟疾流行区域有大范围重叠[2-3]。我国南方地区G-6-PD 缺乏症高发，且多次发生疟疾大流行，近年来虽已基本消除本土疟疾病例，但输入性病例相当常见，2020 年我国疟疾疫情报告非本土疟疾病例1 086 例[4]，研究G-6-PD 缺乏症疟疾治疗仍有重要现实意义。

目前多数学者认为G-6-PD 缺乏症人群接触氧化性物质（如蚕豆、抗疟药物等）是发生溶血的重要诱因，但确切发生机制尚未完全明了，对临床医师治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者造成困扰。临床常用抗疟药有奎宁、氯喹、羟氯喹、伯氨喹、青蒿琥脂和双氢青蒿素等[5]，其中伯氨喹按治疗剂量分为低剂量（0.10～0.25 mg/kg）、中剂量（0.40～0.50 mg/kg）、高剂量（0.75 mg/kg），本研究旨在评估不同剂量伯氨喹治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者发生溶血风险，为临床用药提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、the Cochrane Infectious Diseases Group (CIDG)、中国知网、万方以及维普等中英文数据库，中文检索词包括“伯氨喹”“G-6-PD 缺乏症”“疟疾”“溶血”，英文检索词包括“primaquine”“glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency”“malaria”“hemolysis”。采 用 数 据 库检索和手工检索，检索方式为主题词联合自由词。检索时间为建库至2021 年7 月30 日，并对检索到的文献进行筛选和查重。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为随机对照试验（RCT）。②研究对象为G-6-PD 缺乏症感染疟疾使用伯氨喹治疗的患者；入选标准为年龄≥1 岁且体重≥7 kg。③干预措施，即试验组为使用伯氨喹的G-6-PD 缺乏症疟疾患者；对照组为使用伯氨喹的G-6-PD 正常患者或者使用安慰剂药物的G-6-PD缺乏症疟疾患者。④结局指标，即用药第7 天血红蛋白平均值的差异；用药第7 天血红蛋白平均值与用药前基线的差异；低剂量和高剂量伯氨喹的使用与发生溶血的风险。

排除标准：①无法获得原始数据的文献。②重复发表的文献。③严重疟疾或有危险迹象的患者。④已知对研究中涉及药物过敏的患者。⑤最近3 个月内有输血史的患者。⑥血红蛋白低于70 g/L 的患者[6]。⑦存在除了疟疾其他导致溶血的疾病的患者。⑧有潜在慢性或严重疾病的患者。⑨母乳喂养的婴儿。⑩使用了影响伯氨喹药动学药物的患者。

1.3 文献质量评价

本研究所纳入文献由2 位研究者独立使用电子表格按纳入排除标准进行收集，并交叉核对，如遇分歧则讨论或咨询其他研究者裁决，缺资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题与摘要，在排除明显不相关的文献后，阅读全文以斟酌最终是否纳入。

1.4 纳入研究的偏移风险评价

由2 名研究者独立基于Cochrane 手册[7]针对RCT 偏倚风险评估工具对筛选出的论文进行评价，如遇分歧则讨论或咨询第三方裁决。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.4 软件进行荟萃分析。二分类数据采用相对危险度（RR）为效应指标，连续变量数据采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其估计值和95%置信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用卡方检验 （检验水准为α=0.1），并结合I2定量评估纳入研究的异质性大小。I2≤50%且P≥0.05 时考虑各RCT 间不存在统计学异质性，I2＞50%且P＜0.05 时考虑各RCT 间存在统计学异质性。各项研究结果间若无统计学异质性将采用固定效应模型；若各项研究结果间存在统计学异质性则采用随机效应模型。荟萃分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索数据库后共获得1 960 篇相关文献，排除重复文献569 篇，发现了27 篇可能相关的试验，并对全文进行了最终纳入的评估，其中1 篇因不能获得原始数据而被排除，最后共纳入7 篇符合研究纳入标准的RCT。目前符合条件的试验共纳入了290 例G-6-PD 缺乏症患者，1 022 例酶活性正常患者。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的7 项研究主要来自于东南亚及非洲，其中坦桑尼亚研究3 项，乌干达研究1 项，塞内加尔研究1 项，柬埔寨研究1 项，泰国-缅甸研究1 项。纳入文献的基本特征见表1[8-14]。

表1 纳入文献的基本信息Table 1 The basic information of the studies included in this analysis

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

7 项纳入研究的RCT 偏倚风险总结见图1。偏倚风险图显示1 篇RCT 存在中风险的选择性报告（报告偏差）。所纳入的7 篇文献均提及对患者进行“随机”分配，其中有4 篇文献明确提及了分配方法，3 篇文献提及分配隐藏。

图1 偏倚风险图Figue1 Heat map showing the risk of bias

2.4 荟萃分析结果

纳入低剂量伯氨喹治疗RCT 有4 篇[8-9，11，14]，治疗第7 天G-6-PD 缺乏症患者较酶活性正常患者血红蛋白水平更低（MD=－9.67 g/L， 95%CI：－15.28～－4.06 g/L，P＜0.05），但血红蛋白较基线下降百分比差异无统计学意义（MD=－0.31%，95%CI：－2.86%～2.23%，P=0.81）， 中 度 贫 血发生率差异无统计学意义（RR=11.45， 95%CI：0.50～262.27，P=0.13），与安慰剂相比治疗第7天血红蛋白水平较低（MD=－9.00 g/L， 95%CI：－17.81～－0.19 g/L，P=0.05），血红蛋白较基线下降百分比差异无统计学意义（MD=0.48%， 95%CI：－2.73%～3.69%，P=0.77），见图2。

图2 低剂量伯氨喹治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者第7 天血红蛋白水平Figure 2 Hemoglobin profile at day 7 of low-dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

纳入中剂量伯氨喹治疗RCT 有2 篇[9-10]，治疗第7 天G-6-PD 缺乏症患者血红蛋白水平较酶活性正常患者显著偏低（MD=－39.20 g/L， 95%CI：－49.32～－29.08 g/L，P＜0.05），但血红蛋白较基线下降百分比小于酶活性正常患者（MD=－4.99%，95%CI：－9.96%～－0.02%，P=0.05），与安慰剂组相比血红蛋白较基线下降百分比差异无统计学意 义（MD=－1.52%， 95%CI：－7.73%～4.69%，P=0.63），见图3。

图3 中剂量伯氨喹治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者第7 天血红蛋白水平Figure 3 Hemoglobin profile at day 7 of medium dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

纳入高剂量伯氨喹治疗RCT 有3 篇[9，12-13]，治疗第7 天G-6-PD 缺乏症患者血红蛋白水平较酶活性正常患者更低（MD=－12.52 g/L， 95%CI：－18.11～－6.93 g/L，P＜0.05），但血红蛋白较基线下降百分比小于酶活性正常患者（MD=－8.95%，95%CI：－12.48%～－5.42%，P＜0.05），中度贫血发生率显著偏高（RR=4.50， 95%CI：2.29～8.84，P＜0.000 1），与安慰剂治疗相比血红蛋白水平显著偏低（MD=－14.53 g/L， 95%CI：－21.67～－7.39 g/L，P＜0.05），血红蛋白较基线下降百分比显著偏高（MD=－10.31%， 95%CI：－17.69%～－2.92%，P＜0.05），见图4。

图4 高剂量伯氨喹治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者第7 天血红蛋白水平Figure 4 Hemoglobin profile at day 7 of high dose primaquine treatment in malaria patients with G-6-PD deficiency

3 讨论

由于全球G-6-PD 缺乏症和疟疾流行区的大范围重叠，伯氨喹治疗疟疾诱发血管内溶血风险对国内外临床医师制定治疗方案造成广泛困扰。2010 年世界卫生组织（WHO）曾建议在青蒿素联合治疗方中加入0.75 mg/kg 的伯氨喹[15]，该剂量足以产生治疗效果，但对G-6-PD 缺乏症疟疾患者出现溶血风险评估不足，而G-6-PD 缺乏症检测并未在疟疾流行地区得到广泛使用，导致一些国家并未将伯氨喹应用到抗疟方案中。2012 年WHO将伯氨喹推荐剂量更改为0.25 mg/kg[16]，然而针对G-6-PD 缺乏症疟疾患者采用不同剂量伯氨喹疗治疗效果和风险方面的研究相当少见。本文汇总相关RCT 研究，评估不同剂量伯氨喹治疗G-6-PD缺乏症疟疾患者溶血风险，对临床制定针对性治疗方案有积极参考意义。

关于伯氨喹有效治疗量。2014 年一篇纳入468 例疟疾患者的RCT 研究表明，配子体携带的平均持续时间在0.75 mg/kg 参考组中为6.6 d（95%CI：5.3～7.8 d）， 在0.40 mg/kg 参考组中为6.3 d（95%CI：5.1～7.5 d），提 示0.40 mg/kg 伯氨喹与0.75 mg/kg 伯氨喹剂量具有相似的杀配子细胞效力[17]。2018 年一篇荟萃分析研究了疟疾患者使用不同剂量伯氨喹后，对疟疾从蚊子传播至人感染率下降的影响：其中高剂量伯氨喹（0.75 mg/kg）在用药第4 天感染率为2%（无伯氨喹治疗组感染率为10%），用药第8 天感染率降至1%（无伯氨喹治疗组感染率降至5%）；低剂量伯氨喹（0.25 mg/kg）在用药第3 天或第4 天感染率为2%（无伯氨喹治疗组感染率为14%），用药第8 天感染率降至1%（无伯氨喹治疗感染率降至4%）[18]。2016 年一篇纳入694 例疟疾患者的RCT表明，使用双氢青蒿素-哌喹（DHAP）和不同剂量伯氨喹联合治疗疟疾患者后第7 天相较于基线配子细胞流行率下降情况：使用不同剂量伯氨喹治疗后第7 天配子体流行率较基线有显著降低，其中0.20 mg/kg 伯氨 喹MD=－34.3%（95%CI：－24.1%～－44.7%），0.40 mg/kg 伯 氨 喹MD=－37.4%（95%CI：－27.3%～－47.4%），0.75 mg/kg 伯氨喹MD=－42.8%（95%CI：－33.2%～－52.3%），同时卡方检验证明相较于单独使用双氢青蒿素-哌喹（DHAP），加入伯氨喹药物试验组的配子体呈现显著减少趋势 （P＜0.001）[19]。表明在联合疗法中加入单一低剂量伯氨喹（0.25 mg/kg）对疟疾治疗效果与高剂量伯氨喹（0.75 mg/kg）均能收到满意疗效。

伯氨喹诱发G-6-PD 缺乏症急性溶血机制尚不完全清楚，一般认为与其氧化特性及G-6-PD 缺乏症还原型谷胱甘肽不足共同导致的氧化应激有关，急性溶血发生率及严重程度可能与伯氨喹剂量和患者G-6-PD 活性有密切关系[12]。另一方面，由于疟疾本身也造成血红蛋白水平降低，给临床评价溶血风险造成一定困难，当前多位医学专家倾向于以血红蛋白水平较基线下降程度反映溶血风险。

本研究共纳入7 篇RCT[8-14]，其中包含低剂量伯氨喹数据的有4 篇RCT[8-9，11，14]，包含中剂量伯氨喹数据的有2 篇RCT[9-10]、高剂量伯氨喹数据的有3 篇RCT[9，12-13]。分析结果显示，与安慰剂相比，不同剂量伯氨喹治疗疟疾患者G-6-PD 缺乏症第7 天，血红蛋白水平均有不同程度降低，但高剂量治疗组血红蛋白较基线下降百分比更大（P＜0.05），中度及以上贫血风险显著增大（P＜0.000 1），而低剂量治疗组血红蛋白较基线下降百分比、中度及以上贫血风险差异无统计学意义。中剂量伯氨喹治疗第7 天血红蛋白较基线下降百分比略小于酶活性正常患者（MD=－4.99%，95%CI：－9.96%～－0.02%，P=0.05），但与安慰剂组相比血红蛋白较基线下降百分比差异无统计学意义（MD=－1.52%， 95%CI：－7.73%～4.69%，P=0.63）。这表明，高剂量伯氨喹治疗G-6-PD 缺乏症疟疾患者诱发溶血风险高于中低剂量，尤其是低剂量更加安全。

本研究收集的临床试验多来自乌干达、坦桑尼亚、泰国等欠发达地区，受经济社会发展水平制约，在人员招募、试验方法、质量监测等方面存在一些不足，比如有3 篇RCT 没有明确随机分配方式，且总体样本量偏小，不排除偏倚风险。基于现有RCT，中低剂量伯氨喹用药对G-6-PD 缺乏症疟疾患者造成溶血风险低于高剂量伯氨喹用药，推荐对G-6-PD 缺乏症疟疾患者使用中低剂量伯氨喹进行疟疾治疗，但受证据质量和数量限制，仍需更多高质量RCT 研究。