尤文肉瘤多发骨转移致高钙血症微钙化骨显像一例

高峰 王 明华 谢莉

贵州医科大学附属医院核医学科，贵阳 550004

1 患者资料

患者女性，11 岁9 个月，因“间断鼻出血伴头痛1 月余”就诊于外院，外院CT 检查结果提示：左侧咽隐窝占位；胸腰椎、胸骨、肱骨头多发转移灶，诊断为“鼻咽部占位伴多发骨转移”。患者至贵州医科大学附属医院就诊，胸腰椎及盆腔CT、胸腰椎及骨盆MRI 平扫提示：胸骨、胸椎、腰骶椎及双侧髂骨多发转移（图1）。胸部CT 检查结果：双肺多发炎性改变，胸廓各组成骨多处骨质破坏（图2）。99Tcm-MDP （核医学科自制，钼-锝发生器由北京原子高科股份有限公司提供，注射用亚锡MDP 由北京师宏药物研制中心生产）全身SPECT（美国GE 公司Infinia）骨显像结果（图3）：（1）全身骨骼显示欠清晰，软组织本底增高，双侧四肢骨骨骺无明显显像剂浓聚；（2）腰椎多个椎体显像剂分布缺损伴分布欠均匀；（3）双侧胸部及胃部弥漫性显像剂异常浓聚，考虑高钙血症所致。实验室检查结果（括号内为正常参考值）：甲状旁腺素9.93↓（15.00～65.00 ） ng/L，血钙4.38↑（2.11～2.52） mmol/L，血磷2.17↑（0.85～1.51） mmol/L。患者住院期间伴呼吸困难且呼吸频率浅快、低氧血症等重度通气障碍症状。行内窥镜鼻咽部穿刺活检，组织病理学检查结果：送检双侧咽隐窝组织呈慢性炎症改变伴黏膜下层淋巴组织增生及淋巴滤泡形成。后给予患者抑制骨破坏、利尿、降钙等对症治疗，再次行腰骶椎病灶穿刺活检，组织病理学检查结果提示：“骶骨病灶组织”送诊血凝块内见少许纤维组织，内见小细胞性恶性肿瘤浸润，结合苏木精-伊红染色及免疫组织化学染色检查结果支持为尤文肉瘤（Ewing 肉瘤）。免疫组织化学染色检查结果：肿瘤细胞呈CD1a（-）、CD3（-）、CD79a（-）、CD99（+）、CK（-）、佛氏白血病病症整合蛋白1（FLi-1，+）、细胞增殖核抗原Ki-67[+（60%～70%）]、髓过氧化物酶（MPO，个别+）、S-100（-）、TdT（-）、波形蛋白（vimentin，+）、肌特异性肌动蛋白（SMA，-）。修正诊断结果：（1）骶骨尤文肉瘤并多发骨转移（图1A）；（2）癌性疼痛；（3）高钙危象，后转入骨科治疗。

图1 尤文肉瘤多发骨转移患者（女性，11 岁9 个月）骨盆、胸腰椎的CT、MRI 检查图 A 为骨盆CT 骨窗，示双侧髂骨及骶骨多发骨质破坏；B 为腰椎CT 骨窗，示L1 椎体骨质破坏；C 为腰椎矢状位骨窗，示腰椎及骶骨多发骨质破坏；D 为胸椎矢状位MRI，示胸椎及部分腰椎多发长T2 信号；E 为腰椎横断位MRI，示L1 椎体多发长T2 信号。CT 为计算机体层摄影术；MRI 为磁共振成像Figure1 CT and MRI of pelvis, thoracolumbar spine in a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma (female, 11 years old and 9 months old)

图2 尤文肉瘤多发骨转移患者（女性，11 岁9 个月）胸部CT 检查图 A 为肺窗；B 为纵膈窗，示双肺多发斑片状影，双侧胸腔少量积液；C 为骨窗，示胸骨、肋骨及胸椎多处骨质破坏。CT 为计算机体层摄影术Figure2 Chest CT of a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma (female, 11 years old and 9 months old)

图3 尤文肉瘤多发骨转移患者（女性，11 岁9 个月）99Tcm-MDP全身骨SPECT 显像图 A 为图像亮度调亮些；B 为图像亮度调暗些，示全片骨显示欠清晰，均摄取减低，软组织本底增高，双侧四肢骨骨骺无明显显像剂浓聚；双侧胸部及胃部（正面黑色箭头所示）呈弥漫性显像剂异常浓聚；腰椎多个椎体（背面黑色箭头所示）显像剂分布缺损伴显像剂分布欠均匀。MDP 为亚甲基二膦酸盐；SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术Figure3 99Tcm-MDP SPECT imaging of whole body bone in a patient with multiple bone metastases from Ewing sarcoma(female, 11 years and 9 months old)

2 讨论

通常尤文肉瘤并多发骨转移的诊断明确，典型的尤文肉瘤骨转移骨显像显示骨及软组织内肿瘤均有显像剂浓聚，比成骨肉瘤更趋均匀性分布。而本例尤文肉瘤患者99Tcm-MDP 全身骨显像表现却较特殊，其表现为全身骨显像欠清晰，软组织本底增高，双肺及胃部呈弥漫性显像剂摄取，相应的CT、MRI 表现的多发骨破坏区仅表现为显像剂分布缺损或表现为显像剂分布欠均匀；且青少年本应表现的四肢关节骨骺对称性浓聚，而本病例却未见明显显像剂浓聚。

追踪本例患者的临床资料，发现患者有明显的血钙水平升高（4.38 mmol/L），甚至高于高钙危像的诊断界值3.75 mmol/L，但甲状旁腺激素水平却表现为降低，血磷水平升高，排除了甲状旁腺疾病所致的高钙血症。此高钙血症病因考虑与尤文肉瘤致多发骨转移相关，这与文献报道的恶性肿瘤伴高钙血症的情况相似[1]，其可能原因：肿瘤转移致骨组织分泌破骨细胞激活因子（OAF），OAF 刺激骨吸收，使溶酶体酶及胶原纤维释放增加，导致骨质溶解和高钙血症。广泛骨转移和局部骨溶解时，由于骨释放的钙大于肾钙的排泄量，导致血钙水平升高，这就解释了为什么会有约20%的恶性肿瘤会造成相关的高钙血症[2]；另外还与原发肿瘤释放某些体液因子及相关产物介导的破骨细胞表达升高相关，例如肺鳞癌细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrp）可引起高钙血症[3]。另一可能原因：某些实体肿瘤分泌促进骨吸收的生长因子，血液系统肿瘤产生破骨细胞激活因子等，这些因子的过度表达可刺激破骨细胞的吸收增加。这导致骨中的钙含量明显减少，大量释放入血，即骨中的主要无机成分羟基磷灰石晶[Ca10（PO4）6（OH）2]明显减少释放入血，造成骨对99Tcm-MDP 示踪剂的摄取减少，软组织本底增高。本例患者的骨显像表现为全身骨呈弥漫性摄取减少且欠清晰，软组织本底增加，甚至未见青少年本应该表现出的骨骺浓聚，这是高钙影响骨摄取99Tcm-MDP 的典型表现。此外，罗亚平等[4]提出，骨外组织摄取99Tcm-MDP 增高亦可致骨骼系统摄取相对减少。本病例骨外组织摄取99Tcm-MDP 也可能是导致骨摄取显像剂减少的原因之一。

尤文肉瘤患者99Tcm-MDP 全身骨显像的另一表现为双肺及胃部呈弥漫性显像剂摄取，导致此表现的可能技术因素：标记时形成颗粒，图像表现为肺、肝显影；显像剂标记率不高，产生较多的游离99Tcm，使得胃、甲状腺和结肠显影。而本例患者99Tcm-MDP 全身骨显像显示肝、甲状腺、结肠均未见明显显影，且同一批标记的99Tcm-MDP 骨显像检查均未见此情况，故排除上述技术性因素导致的可能。双肺及胃部呈弥漫性99Tcm-MDP 显像剂摄取，仍考虑与其明显的高钙血症有关。有文献报道，高钙血症的血钙与磷酸盐（PO43-）的乘积＞5.5 mmol/L 的患者，Ca2+将沿浓度梯度被动转运至细胞，并与线粒体结合形成非晶体状的羟磷灰石钙沉积或含Mg2+的晶体状钙磷复合物，若其沉积于双肺组织中，则形成肺转移性微钙化[5-6]。另外，血中高钙离子可刺激胃泌素的分泌，形成高胃酸症多发性胃、十二指肠溃疡[7]，急性胃溃疡及浅表性胃炎造成胃黏膜分泌或存在大量的酸性物质，从而导致胃壁及周围组织呈碱性环境，降低了钙盐的溶解性，造成胃壁黏膜下含钙的磷酸盐复合物的聚集[8]，导致了骨外组织的异位钙化，异位钙化摄取99Tcm-MDP 并在 SPECT 中显影。新形成的钙化灶与99Tcm-MDP 的亲和能力比陈旧性钙化灶强，生物活性更高。罗亚平等[4]指出，转移性钙化也会出现相应部位显像剂摄取增加，且转移性钙化部位更常见于肺、胃及肾脏，这与本病例也相符。双肺及胃组织形成的微钙化及含钙的磷酸盐复合物的聚集，与骨组织中的羟基磷灰石依靠化学吸附和离子交换摄取99Tcm-MDP 的原理相似，所以本例患者双肺及胃组织形成的微钙化沉积及含钙的磷酸盐复合物的聚集是引起99Tcm-MDP 弥漫性显影的主要原因。尤文肉瘤患者双肺及胃形成的微钙化及含钙的磷酸盐复合物可能非常微小，一般通过数字化X 线摄影、CT、MRI 等影像学检查手段很难发现此类微钙化沉积灶，而临床症状伴随重度通气障碍，双肺CT 仅表现为肺部轻度炎症的征象也是一佐证。当尤文肉瘤患者骨外组织出现弥漫转移性微钙化沉积及含钙的磷酸盐复合物时，是患者预后极差的指征[9]。

对原发恶性骨肿瘤患者行骨显像的目的在于了解原发性骨肿瘤病变的部位和范围、是否有骨转移并协助进行疗效监测。对于此类有明显骨钙减少、血钙水平升高的患者，很难达到上述骨显像检查的临床目的，而导致假阴性结果，这是全身骨显像检查的局限性。但对于恶性肿瘤患者骨外组织形成的弥漫转移性微钙化沉积及含钙的磷酸盐复合物的检出，骨显像检查的灵敏性明显优于其他相关检查。对于这种预后差的指征的检出，全身骨显像有着独有的诊断灵敏度及疗效评估的优势，其能够及时为临床提供病情判断，尽早采取积极对症治疗从而改善患者的预后。综上所述，虽然全身骨显像对此类恶性肿瘤伴明显高钙血症患者有一定的局限性，但其能够及时灵敏地发现骨外组织形成的弥漫转移性微钙化沉积及含钙的磷酸盐复合物，这种转移性微钙化的及时检出有着重要的临床意义，应引起核医学及临床医师的高度重视。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明高峰负责数据的获取、论文的起草与最终版本修的订；王明华负责研究命题的提出与设计；谢莉负责数据的获取与分析、论文的审阅与校对