抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎免疫治疗的研究进展

李宇航 综述 蒋莉 审校

（重庆医科大学附属儿童医院神经内科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）脑炎是一种自身抗体介导的中枢神经系统疾病，最早于2005年被描述，确定致病抗体为抗NMDAR抗体后被正式命名［1］。研究显示，抗NMDAR脑炎在自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）中所占比例超过50%，是最常见的AE［2］。其临床表现为按一定规律出现的精神及神经症状，病情严重者可能危及生命。肿瘤、感染、遗传等因素与抗NMDAR抗体的产生及疾病的发生密切相关［3］。

抗NMDAR脑炎的治疗包括免疫治疗、手术治疗（如果合并肿瘤）、对症支持治疗和康复治疗，其中免疫治疗是基础治疗，主要包括急性期的一线和二线治疗，以及慢性期的长程治疗。尽早启动一线免疫治疗有利于早期恢复［4-6］。尽管约80%的患者在随访1年时预后良好［7］，但近期前瞻性研究表明仍有相当数量患者随访3个月时有明显残疾［8］。此外，药物的不良反应及经济负担也是临床工作中常遇到的现实问题。近年来，抗NMDAR脑炎的免疫治疗方案不断改进、优化，一些生物制剂也被尝试用于治疗抗NMDAR脑炎，使疾病的治疗有了更多的选择。因此，该文就抗NMDAR脑炎免疫治疗的研究进展进行综述。

1 一线免疫治疗

抗NMDAR脑炎的一线免疫治疗包括糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）冲击治疗、治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange，TPE）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）。由于TPE为有创性操作，费用昂贵，对设备和技术要求较高，并且在小年龄、难配合及不自主运动明显的患者中实施较困难［5］。排除禁忌证后可优先予以GCs冲击治疗，若1周后缓解不明显而病情相对稳定则予以序贯IVIG，若病情危重则先行TPE后再根据病情行IVIG治疗［6，9-10］。（1）GCs冲击治疗：GCs具有广谱抗炎作用，通过基因组效应和非基因组效应对机体免疫系统进行调节［11］。常选用静脉滴注甲泼尼龙（intravenous methylprednisolone，IVMP），剂量为成人每日1 000 mg，儿童每日20~30 mg/kg（最大剂量<1 g），连续使用3~5 d，随后改为口服激素并逐渐减量，疗程根据患者病情而定，一般为3~12个月［4-6］。GCs冲击治疗可发生过敏反应、消化道出血，长期口服激素可导致库欣面容、骨质疏松、感染、生长发育异常等。有研究将口服激素时间缩短至1个月，发现患儿的预后及复发率与既往报道无明显差异［12］；也有研究表明口服激素时间长短（≤3个月和>3个月）不会影响患者的预后，并且与复发无关［10］。因此在充分评估病情后可缩短口服激素疗程。（2）TPE：TPE主要通过清除循环中的致病抗体及其他免疫成分，改善免疫细胞膜表面受体的表达，增强B淋巴细胞对免疫抑制剂的敏感性等机制治疗疾病［13-15］。神经系统功能障碍改善率为60%~70%［16］。研究表明在使用GCs冲击治疗和/或IVIG基础上，联合TPE治疗可加速临床恢复，但并不影响远期预后［9，13］。（3）IVIG：IVIG主要通过免疫相关蛋白替代和免疫系统调节治疗自身免疫性疾病，剂量为2 g/kg，分2~5 d静脉滴注［17］。近年来皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG）逐渐应用于神经系统疾病，尽管应用有限，但不良反应小、用量少且患者满意度高，将来或许有望替代IVIG［17］。

2 二线免疫治疗

约50%患者对一线免疫治疗反应欠佳［10，18-19］，若一线免疫治疗后10~14 d临床症状改善不显著，可重复一线治疗或升级为二线治疗［4-5］。部分国家或地区因客观原因无法使用二线免疫治疗，可每月行1次IVMP或IVIG作为延长一线免疫治疗以达到缓解［6］。早期应用二线治疗能明显改善预后，降低复发［20-21］，但二线治疗使用率差异性较大（7.3%~68.8%）［10，12，22-23］。目前常用的二线免疫治疗为利妥昔单克隆抗体（rituximab，RTX）和环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX），优先推荐RTX。

2.1 RTX

RTX可以靶向作用于前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞表面的跨膜磷蛋白CD20，诱导B细胞凋亡以阻止其分化为产生抗体的浆细胞［24］。RTX在治疗抗NMDAR脑炎中具有较好的安全性及有效性，在成人及儿童患者中均常作为优先选择的二线免疫治疗［25-27］。国内外的调查结果分别显示，75%的国内儿童神经内科医生和67%的国外儿童神经内科医生愿意选择RTX作为二线治疗［28-29］，但已发表的研究数据表明国内实际使用RTX作为二线治疗的比例却比国外低。可能是由于RTX在国内为超说明书用药，费用昂贵，并且重复一线免疫治疗效果并不亚于RTX［10］。常见不良反应有输液反应、过敏反应、严重脓毒血症等，而多灶性白质脑病、低丙种球蛋白血症罕见［30］。因此，在权衡获益和风险的情况下，对一线免疫治疗反应欠佳的重症患者更适合使用RTX治疗。

目前RTX推荐用法有3种，最经典用法为每周375 mg/m2（最大剂量1 g），连续3~4周。外周血B淋巴细胞分类比例可协助判断疗效［4-6］，若外周血CD19+B细胞再次增殖超过1%总淋巴细胞，可重复使用RTX，每月予以1次RTX是预后良好的独立因素［31］。

在保证疗效的情况下，减少RTX剂量和/或缩短疗程可以减轻不良反应及患者经济负担。不同研究报道了多种改良方案［32-35］：（1）共600 mg剂量（第1天500 mg，第2天100 mg）；（2）单次500 mg，仅用药1次；（3）每周100 mg，连续4周；（4）每周200 mg/m2，连续2周。以上治疗方案使大多数患者外周血CD19+B细胞比例小于1%，有效降低改良Rankin量表评分，达到令人满意的疗效。小剂量与标准剂量RTX相比，并不会增加复发率［30］。

2.2 CTX

CTX是一种具有广谱免疫抑制作用的烷化剂，其活性代谢产物可以与DNA发生共价结合，抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞增殖［36］。与RTX不同，CTX能够穿过血脑屏障影响鞘内抗体合成［37］，可改善RTX疗效不佳患者的临床症状［38］。建议每月给予抗NMDAR脑炎患者CTX 750 mg/m2，疗程为6个月或使用至病情缓解［4-5］。

CTX价格低廉，为欠发达地区二线用药提供了选择，可以根据病情严重程度选择口服或静脉给药，便于临床管理。不良反应有感染、骨髓抑制、泌尿系统及生殖系统毒性，用药期间需监测血常规及肝肾功能［37］。

2.3 鞘内注射RTX或甲氨蝶呤

无论是IVIG还是TPE都不能清除已经浸润中枢神经系统的浆细胞，因此鞘内注射RTX或甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）可作为常规二线免疫治疗无效的替代方案。（1）RTX：Casares等［39］报道了1例20岁女性抗NMDAR脑炎患者，经一线免疫治疗及静脉滴注RTX治疗无效后，每周鞘内注射RTX 25 mg，连续4周，在第1次鞘内注射2 d后，患者临床症状明显改善。一项小型研究对包括2例抗NMDAR脑炎在内的5例神经系统免疫性疾病患儿进行了鞘内注射RTX（18.5~60.1 mg/m2），根据患者临床反应、抗体滴度、炎症标志物等情况，每2~4周给药1次，大多数患者治疗有效，无严重不良反应［40］。（2）MTX：作为常见的抗叶酸类抗肿瘤药，MTX通过抑制二氢叶酸还原酶阻碍从头合成嘌呤和嘧啶来抑制细胞增殖。根据已有报道，每次鞘内注射8~12 mg MTX可以降低抗体滴度，改善症状［41-42］。需注意黏膜损害，监测肝肾功能。

目前关于鞘内注射RTX或MTX治疗抗NMDAR脑炎的研究仅见于个案报道，在剂量上尚无统一规范，仍需进一步研究鞘内注射药物的有效性和安全性。在鞘内注射过程中应遵循操作规范，注意鞘内注射的速度。

3 新兴生物靶向药及白细胞介素-2

既往研究显示难治性抗NMDAR脑炎患者中10%~50%对二线免疫治疗不敏感［20，43］，近几年研究表明以蛋白酶抑制剂硼替佐米为代表的新兴生物靶向药和低剂量白细胞介素（interleukin，IL）-2在这部分患者中有一定的应用前景［43-45］。

3.1 硼替佐米

在前B淋巴细胞及成熟B淋巴细胞进一步成熟分化为浆细胞的过程中，细胞表面CD20分子表达逐渐下降，因此浆细胞表面没有RTX作用靶点。在使用RTX之前，抗NMDAR脑炎患者体内已有大量浆细胞产生，这可能是部分抗NMDAR脑炎患者对RTX治疗反应欠佳的原因。尽管普通的效应浆细胞寿命很短，但生发中心中B淋巴细胞分化的长寿命浆细胞可转移至骨髓并持续产生抗体［44］。硼替佐米是一种蛋白酶抑制剂，可阻断抗凋亡核因子-κB受体，抑制泛素-蛋白酶体途径，促进浆细胞凋亡及抑制体液免疫功能［24］。

硼替佐米可以改善部分对RTX无效的难治性抗NMDAR脑炎患者的临床症状，起效时间为2~3周［46-47］。中国一项小样本病例对照研究将10例抗NMDAR脑炎患者根据对RTX的治疗反应分成耐药组和敏感组，耐药组5例患者接受硼替佐米治疗后临床症状得到了改善，抗体滴度及血液中浆细胞数目明显下降，无严重不良反应，中位随访31个月无复发［43］。Dinoto等［44］系统综述表明，成人及儿童难治性抗NMDAR脑炎患者使用硼替佐米后均有约50%达到了功能良好状态。也有少数抗NMDAR脑炎患者对硼替佐米的临床反应有限［48］。一项关于硼替佐米抗NMDAR脑炎患者应用的多中心、双盲、随机对照的Ⅱ期临床试验正在德国进行［49］，希望可以带来令人满意的结果。

目前硼替佐米最常见的用法是在第1、4、8和11天皮下注射1.3 mg/m2，为1个周期，根据病情使用1个或多个周期［43］。不良反应主要有感染、肝功能损害、胃肠道反应、骨髓抑制等［44］。

3.2 其他生物靶向药

除硼替佐米外，还有一些生物靶向药物在难治性抗NMDAR脑炎患者中进行小范围尝试。托珠单抗可以靶向作用于IL-6受体耗竭浆细胞［50］。队列研究表明在一线免疫治疗和RTX基础上接受联合托珠单抗治疗的抗NMDAR脑炎患者比未联合托珠单抗治疗的患者预后好［51］。达雷木单抗是针对浆细胞表面CD38分子，对调节性T细胞和自然杀伤细胞也有抑制作用，在对硼替佐米无反应的抗NMDAR脑炎患者中加用达雷木单抗可以改善临床症状［52-53］。此外，新型IL-6受体阻滞剂沙妥珠单抗、抗CD19的单克隆抗体inebilizumab正在视神经脊髓炎谱系疾病中进行临床试验［43］，未来或许对抗NMDAR脑炎的治疗有借鉴意义。

3.3 IL-2

IL-2是一种主要由T淋巴细胞（尤其CD4+T细胞）产生的具有强大免疫调节作用的细胞因子。小剂量的IL-2可以激活调节性T细胞维持免疫平衡，在多种自身免疫性疾病如多发性硬化、系统性红斑狼疮中已有应用［54］。韩国的一项研究中4例抗NMDAR脑炎患者使用小剂量IL-2治疗4个疗程后临床症状（如精神行为异常、记忆障碍、语言障碍、肌张力障碍）得到明显改善，不良反应包括中性粒细胞减少、注射部位反应、消化道症状和亚临床甲状腺功能亢进［45］。但小剂量IL-2在抗NMDAR脑炎中的应用十分有限，除上述研究外尚无其他报道，需要更多的证据证明其对抗NMDAR脑炎的有效性。

4 长程免疫治疗

免疫抑制剂是复发及难治性抗NMDAR脑炎患者长程免疫治疗中的重要方案，常用药物有吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、MTX，可以降低复发风险，严重不良反应报道较少［55］。

由于MMF可以选择性抑制淋巴细胞增殖，减少抗体产生，在抗NMDAR脑炎中应用较其他免疫抑制剂更广泛，被推荐用于复发性、难治性或不合并肿瘤的重症抗NMDAR脑炎患者，以及合并其他抗体的重叠综合征患者［4，6，22］。MMF剂量为成人每日1 000~2 000 mg，儿童每日600 mg/m2或20~30 mg/kg，疗程取决于患者临床症状，通常超过6个月，可长达1年甚至更久［4，56］。长期使用免疫抑制剂对患者免疫力影响大，存在潜在的感染、致畸和肿瘤风险，剂量和疗程不足又可能存在复发，因此需严格把握治疗及停药指征。

综上，免疫治疗是抗NMDAR脑炎的基础治疗。急性期一线免疫治疗已形成系统规范的治疗方案，慢性期口服激素的疗程尚有改进空间。一线免疫治疗无效患者需早期加用二线免疫治疗，经典二线免疫治疗在经济条件允许下优先推荐RTX。经以上治疗恢复仍欠佳的患者尽管进一步可供选择的治疗方案很多，但仅限于小样本报道，尚未达成共识，需进一步证实。