基于数据挖掘和知识图谱分析的中医治疗肝硬化组方规律研究※

肖 瑞,胡冯菊,裴 卫,别旻坤

(1.湖北中医药大学,湖北 武汉 430065;2.广州中医药大学,广东 广州 510006;3.湖北省蕲春县人民医院,湖北 黄冈 435300;4.湖北省人才服务局,湖北 武汉 430065)

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病,是一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害,主要病因包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、脂肪肝,以及自身免疫性肝病等[1]。肝硬化可归属于中医“鼓胀”范畴,与“风”“痨”“膈”并称为四大顽症。本病最早见于《黄帝内经》[2],《灵枢·水胀》曰:“鼓胀何如?岐伯曰:腹胀身皆大,大与肤胀等也,色苍黄,腹筋起,此其候也。”中医认为本病为本虚标实之证,病因多为饮食不节、情志刺激、虫毒感染、黄疸久治不愈,病位主要在肝、脾、肾,病理因素包括水饮、痰浊、血瘀、浊毒,病机多为肝失疏泄,肝气郁结,脾失健运,后期波及肾,肾失气化,水饮、浊毒内犯,发为本病[3]。本研究查阅中部地区某三级甲等中医院2015—2016年明确诊断为乙肝肝硬化的患者门诊记录数据700例,收集整理其处方中的中药,在传统组方规律数据挖掘的基础上,结合中医基础理论构建中药知识图谱,从性味归经角度进一步挖掘其内在组方规律,从而深入探寻组方药物之间的关联,为临床治疗本病提供参考,现报道如下。

1 资料来源

1.1 数据来源 来源于中部地区某三级甲等中医院2015—2016年的门诊记录700例,患者均符合《肝硬化腹水的中西医结合诊疗共识意见》中的肝硬化诊断标准[4]。

1.2 纳入标准 依据肝硬化Child-Pugh分级标准[5],计算患者的首次来院检验得分与最后一次来院检验得分,筛选诊疗前后评分下降的案例作为本研究的有效数据。

1.3 排除标准 患者门诊号缺失;中药处方信息缺失;缺少Child-Pugh分级标准所需的信息,包括肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白和凝血酶原时间。

2 研究方法

2.1 数据预处理 本研究数据预处理工作主要包括数据整理、数据清洗、中药名称规范化和样本数据编码等工作。数据整理按照纳入和排除标准严格执行,从700例原始案例中筛选出620例有效案例纳入后续分析,剔除处方信息不全的数据(不含或部分不含剂量的数据)后,最终获得处方589首。数据清洗为剔除无用或缺失字段的数据。由于医生书写习惯不同,中药名称可能会出现错别字或别名情况,将以上处方由临床医生进行校验并按照中药名称规范化规则进行规范化,编码方式采用one-hot编码,所有工作均在湖北省中医院肝病研究所临床医生的指导下,采用Python软件进行编码。

2.2 中药名称规范化 为避免因中药名称不规范影响分析结果,本研究参照《中药方剂编码规则及编码》(GB/T31773—2015)[6]与《中华人民共和国药典》2015年版[7]对处方数据中包含的407种中药名称(规范化的中药名称219种,不规范的中药名称188种,包括中药别名97种、炮制中药88种、中药简称3种)进行规范化处理,最终获得规范化的标准中药名称257种。

2.3 中药网络模型 基于中医基础理论与知识图谱相关理论,构建中药知识图谱基础单元模型M(herb,connection,attribute),其中herb为中草药节点,attribute为中草药对应的属性节点,connection为中草药节点与属性节点之间的联系[8]。构建的模型遵循以下规则:任意1味中药为1个节点;任意1个属性值为1个节点;任意1味中药与其相关联的属性形成连线,组成关系;任意1味中药最少有1条关系。基于上述规则可以构建出一个简单的中药知识图谱基础单元(图1),图中反映的是依据中医基础理论中的性味归经对白术构建的知识图谱基础单元,其叶子节点为白术的性味归经属性,连线为白术与属性的关系,颜色表示不同的属性,从图1中可以发现白术味甘、苦,性温;归脾、胃经。

图1 白术知识图谱基础单元

2.4 工具说明 由研究人员参照《卫生部、国家中医药管理局关于印发医院中药房基本标准的通知》[9],对某中医药大学附属中医门诊中药饮片品种目录进行规范,整理出常用的537味中药作为原始数据集,参照《中华人民共和国药典》对中药性味归经属性进行整理,并严格按照四气五味归经划分(其中药性分别为温、热、寒、凉、平5个类别;药味分为辛、甘、酸、苦、咸、淡、涩7个类别;归经分为心、肝、脾、肺、肾、胃、大肠、小肠、膀胱、胆、心包、三焦经12个类别),按照中药知识图谱基础单元的构建规则,将各类中药进行构建并将其持久化到数据库中,使用Django框架和Ant V G6开发本研究使用的知识图谱可视化软件。

2.5 数据分析 首先用Excel软件汇总数据集,并对组方中的中药进行频次分析,对使用频次≥50次的中药进行药效分析,使用Python软件mlxtend包中的Apriori算法对数据预处理后的257味中药构建onehot矩阵,设置最小支持度为0.1,进行关联规则处理,对关联规则结果(置信度≥0.9)中药进行去重,采用Gephi软件对去重后的中药进行复杂网络可视化展示以分析其关联性,再通过构建的知识图谱模型从性味归经角度进行分析。

3 结果

3.1 使用频次分析 分析结果显示,使用频次≥50次的中药有41味,其中使用频次前5位的中药依次为白术、茯苓、甘草、茵陈蒿、丹参(见表1)。41味中药包括清热药9种,补虚药8种,利水渗湿药6种,消食药4种,活血化瘀药3种,理气药3种,化湿药2种,化痰止咳平喘药2种,解表药2种,泻下药1种,止血药1种。

表1 治疗肝硬化的方剂中使用频次≥50次的中药

3.2 关联规则分析 分析结果显示,获得置信度≥0.9的关联规则34条,其中置信度较高的关联规则包括陈皮-党参-甘草→白术、陈皮-神曲-党参→白术、神曲-党参-甘草→白术、神曲-党参→白术、白术-甘草-郁金→茯苓等。见表2。

表2 治疗肝硬化的方剂中的中药关联规则(置信度≥0.9)

3.3 知识图谱分析 对关联规则分析结果去重后得到14味中药,分别为白术、丹参、半夏、茯苓皮、甘草、党参、茯苓、郁金、鸡内金、猪苓、神曲、泽泻、车前子、陈皮。将以上中药视为1个组方(见图2),通过构建的知识图谱模型对14味中药进行分析,其中节点颜色用于区分不同类别,节点大小由该节点入度决定,入度越多,节点越多,其属性在改组方中的比重就越大,从图中可见,14味中药药味以甘味为主,归经以归脾经为主,药性以平、温、寒为主(图3)。

图2 治疗肝硬化药物组成图

图3 肝硬化组方知识图谱

4 讨论

自知识图谱概念被提出以来,特定领域知识图谱的构建一直是研究热点。从搜索引擎优化到新药发现,知识图谱已渗透到金融、工业和医学等各领域[10]。知识图谱具有知识语义化、数据易关联、易扩充等特性,逐渐被国内医疗界接受。中医药领域已开展了中医结合知识图谱的相关研究[11],如中国中医科学院中医药信息研究所基于已有的中医药学语言系统构建中医药知识图谱[12-13]。于彤等[14]以中医养生领域本体为骨架,搜集整理中医养生相关的知识资源,进行中医养生知识图谱的构建研究。杨秦等[15]采用共词分析及社会网络方法对中医外科疮疡领域的研究主题及分布进行了探索。张烨等[16]应用可视化分析技术,全面分析新型冠状病毒肺炎的研究现状与热点。尚尔鑫等[17]将中医理论转化为数字化的图形,并从方剂性味归经挖掘配伍规律。杨霖等[18]采用WEKA软件对《中药学》中481味中药的性、味、归经进行Apriori算法的关联分析,从而探索中药的关联关系。本研究基于数据挖掘和知识图谱分析中医治疗肝硬化组方规律,现讨论如下。

4.1 使用频次分析 频次分析结果显示,使用频次≥50次的中药有41味,包括清热药9种,补虚药8种,利水渗湿药6种,消食药4种,活血化瘀药3种,理气药3种,化湿药2种,化痰止咳平喘药2种,解表药2种,泻下药1种,止血药1种;使用频次前5位的中药依次为白术(349次)、茯苓(337次)、甘草(319次)、茵陈蒿(310次)、丹参(299次),表明治疗肝硬化的中药以健脾利水为主要功效。《医门法律》记载:“胀病亦不外水裹、气结、血瘀。”中医认为肝硬化是由气滞、血瘀、水湿等病理因素所导致的本虚标实之证,在治疗上应遵循标本兼治的原则。肝病失治日久,正气亏虚,易感受外邪,邪毒入内,伤及肝脾,导致气机升降失常,水湿停聚于体内,瘀阻脉络,营卫气弱,邪入血分,瘀而化热[19]。故遣方时多用清热药、利水渗湿药、化湿药、活血化瘀药、止血药以清热祛湿、活血化瘀,辅以理气药、消食药健脾利气,助有形实邪消散,同时以补虚药补脾柔肝,辅以化痰止咳平喘药、解表药、泻下药,诸药并用,达到“祛邪不伤正,扶正不留瘀”的目的。

4.2 关联规则与知识图谱分析 将关联规则中前项与后项进行合并去重,得到主要关联规则中药14味,分别为白术、丹参、半夏、茯苓皮、甘草、党参、茯苓、郁金、鸡内金、猪苓、神曲、泽泻、车前子、陈皮,且使用频次均≥50次。知识图谱分析结果显示,该组方药味以甘味为主,归经以归脾经为主,药性以平、温、寒为主。“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,治疗肝病时采用甘味药物调补脾土,可增强脾气,防止脾被肝气克伐,阻断传变环节,防止肝病的发展恶化。中医认为在治疗肝硬化时,应以健脾利水、疏肝行气为主,在置信度较高的关联规则中,神曲-党参-甘草→白术、神曲-党参→白术以健脾利水为主,陈皮-党参-甘草→白术、陈皮-神曲-党参→白术、白术-甘草-郁金→茯苓以健脾利水,疏肝行气为主。《黄帝内经》将五味配属五脏,而甘味既是药味,也具有健脾作用的药效。归经是药物作用定位,将人体的脏腑经络与药物的作用相关联,说明药物作用对机体某部分的选择性。本研究结果显示,治疗的肝硬化中药以甘味为主,归经以脾经为主,反映了肝病实脾的用药规律。

5 小结

综上所述,本研究通过数据挖掘及中医药知识图谱及复杂网络方法,结合中医性味归经理论,构建出的中药知识图谱模型等数据挖掘模型对中医治疗肝硬化的257味中药组方进行分析,挖掘到中医治疗肝硬化组方药物药味多为味甘,归脾经,功效以健脾利水为主。结合中医理论,治疗本病从肝、脾、肾入手,用药应以扶正祛邪为主,早期疏肝理气、益气健脾,佐以活血化瘀,中后期调理肝肾,佐以利水渗湿、柔肝缓甘,引入方剂的组方思路。用药应体现“肝苦急,急食甘以缓之”,即“肝为将军之官,其志怒,其气急,急则自伤,反为所苦,故宜食甘以缓之,则急者可平,柔能制刚也”[20]。对于中药组方挖掘,结合中医基础理论的性味归经构建的中药知识图谱模型,可以更深层次挖掘出肝硬化组方中的规律,对临床新药研究与经方挖掘有较强的参考价值,能够为经方研究提供新的切入点。