12例肛周Paget病的临床病理分析

林阿丽 芦思佳 单晓琼

乳 腺 外 Paget病（extramammary Paget's disease，EMPD）是一种少见的、缓慢生长的上皮内肿瘤，好发于老年人，多见于外阴、肛周和腋窝等大汗腺分布丰富的区域。肛周Paget病（perianal Paget's disease，PPD）是指累及肛门周围皮肤和肛门黏膜的Paget病，作为EMPD的分支之一，约占6.5%，在肛周疾病中占比不足1%[1]。由于该病发病率低，发病部位隐匿，目前国内外对其鲜有报道。笔者对日常工作中诊断的12例PPD患者的临床表现、组织形态学及免疫组化特征、治疗及预后进行回顾性分析，并查阅相关文献，以提高对该疾病的认识，从而为临床诊断和治疗提供更多的理论支持。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2014年11月至2021年12月在杭州市第三人民医院经病理诊断为PPD的患者12例，通过电子病历收集患者的临床和影像资料，完善随访资料（所有患者出院后随访5～86个月）。所有患者均行HE染色和免疫组化染色，由2位主治以上职称病理医师独立阅片并复核所有患者的HE切片及免疫组化切片，以明确诊断和组织病理学分析。

1.2 方法 所有标本均用4%中性甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、3 μm厚切片、HE染色观察。免疫组织染色采用MaxVision-2染色法。所有抗体包括细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7、上皮膜蛋白（epithelial membrane antigen，EMA）、囊泡病液体蛋白（gross cystic disease fluid protein，GCDFP）-15、尾型同源盒转录因子（caudal type homeobox gene，CDX）2、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CK20、Ki-67等及MaxVision-2试剂盒均购自福州迈新生物技术开发有限公司，操作步骤按说明书进行。

2 结果

2.1 临床表现 12例患者中，男8例，女4例；发病年龄52～89岁，中位年龄68岁；发病部位均位于肛周，累及肛门周围皮肤及黏膜，病损直径2.8～18 cm，病变外观大多呈湿疹样，皮损表现为红斑、斑块，部分呈颗粒状，部分伴有溃疡及渗液；10例（83.3%）伴有不同程度的瘙痒，且常规抗过敏治疗效果不佳，见表1。

表1 12例PPD患者的临床表现及随访结果

2.2 组织形态学特征 镜下特点为病变表皮内可见数量不等的上皮样肿瘤细胞（即Paget细胞）浸润性生长，并成散在或簇状分布于表皮内，以基底层及棘层为主，角质层内也可以受累，部分患者可见腺样分化，可累及皮肤附属器。Paget细胞较大，胞质丰富，淡染，胞核大呈空泡状。真皮层内可见不同程度的慢性炎细胞浸润。伴有浸润性腺癌者，真皮内见肿瘤细胞呈腺管状或巢片状排列，浸润性生长，见图1-2。12例患者中，2例为Paget细胞局限于表皮内的原发性PPD，10例为伴有真皮浸润的继发性PPD。其中1例继发于肛门腺癌，肿瘤位于肛门周围皮肤真皮组织内。9例继发于直肠肛管腺癌，除1例为低分化腺癌，其余8例均为中分化腺癌；其中5例伴有部分黏液腺癌；大体形态多为浸润性肿物（8例），仅1例为隆起型肿物。

2.3 免疫组化特征 Paget细胞 CK7（7/12）、EMA（12/12）、CK20（9/12）、CDX2（9/12）、CEA（11/12）及 GCDFP-15（2/12）阳性，Ki-67增殖指数10%～90%。CK7在2例原发性PPD中均呈阳性表达，但在继发性PPD中的阳性表达仅占50.0%（5/10）。EMA在原发性和继发性PPD中均呈无差异表达。CK20、CDX2仅在继发性PPD中呈阳性表达，10例继发性PPD中，9例CK20和CDX2均呈阳性表达，提示其继发于结直肠癌；另外1例CK20和CDX2呈阴性表达，考虑其继发于肛门的皮肤腺癌。继发性PPD中，Paget细胞与潜在的浸润性腺癌成分具有相同的免疫组化图谱，提示两者具有相同的肿瘤来源。5例患者行黑色素瘤抗原、p53、p16、p40检测，均为阴性。

2.4 治疗 12例患者均进行了手术治疗。2例原发性PPD患者只行皮损切除术，基底切缘及侧切缘均阴性。10例继发性PPD患者中，5例行直肠癌根治术和皮损切除术，术后均接受辅助性化疗；5例行肿瘤的扩大切除术，侧切缘和基底切缘均阴性，2例患者术后接受辅助性化疗。

2.5 随访 所有患者均进行了随访。2例原发性PPD患者中，例2于确诊后22个月发现左侧腹股沟淋巴结转移，后因意外情况死亡；例4于确诊13个月后复发，未予治疗，现存活。进行直肠癌根治术的5例患者为例1、5、7、10和12，例1于皮损切除术后5年半行直肠癌根治术和辅助性化疗；例5于皮损切除术后近5年发现直肠癌伴肝转移，行肠癌根治手术，术后行辅助性化疗；例7于皮损切除术后1个月，行直肠癌根治术和辅助性化疗；例10存在腹股沟及腋下等多处淋巴结转移及脉管转移，于确诊后17个月因多器官功能衰竭死亡；例12于10个月发现肝转移及淋巴结转移，于确诊15个月后死亡。其余患者中，例3确诊时发生了骨和肺的多器官转移，于确诊后7个月因多器官功能衰竭死亡。例8于术后17个月复发，行扩大切除术，再次手术后10个月又复发，并伴有双侧淋巴结转移，再次行皮损扩大切除术及双侧淋巴结清扫。例6术后1年后失访，见表1。

3 讨论

EMPD是一种少见的表皮内腺癌，复发率高，从12%～61%不等[2]，平均复发率为50%。侵入性EMPD患者的术后复发率为67%，而非侵入性的术后复发率为35%[3]。EMPD的发病机制尚不明确，临床上分为原发性和继发性，原发性EMPD可能来自表皮和附属器；继发性EMPD通常认为是由于临近的恶性肿瘤浸润性生长，累及表皮所致。而PPD多与下消化道的恶性肿瘤有关[4-5]。当然，在准确诊断PPD的时候，还要注意与发生在下生殖道的Paget样尿路上皮癌和高危人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的肿瘤进行鉴别。Paget样尿路上皮癌多有尿道肿瘤病史，而且可以通过免疫组化标记尿溶蛋白（uroplakins，Ups）Ⅱ、Ups Ⅲ及血栓调节蛋白阳性来鉴别。高危HPV相关的肿瘤在细胞学筛查中常有非典型鳞状/腺上皮或高/低级别上皮内病变的提示，且可以通过免疫组化p16/Ki-67双标记阳性来鉴别[6]。

PPD是一种罕见的恶性肿瘤，因其发病率低，文献报道并不多，且以往的文献报道中，多为单个病例报道或小病例系列分析[7-9]。可以单独发生，也可以伴发潜在的浸润性腺癌[10]，既往研究发现25%～35%的PPD与结直肠源性腺癌相关[11]。本研究中，有10例（83.3%）PPD患者伴有浸润性腺癌，远高于前期报道的比例[7]。其中9例伴有结直肠源性腺癌，5例接受直肠癌的根治手术，术后也接受了辅助性化疗。除去3例患者因发生远处转移，多器官功能衰竭死亡，1例失访，其他5例均存活，最长存活时间为86个月。另有1例患者伴有浸润性的腺癌，考虑为肛门腺腺癌，进行了扩大切除术，所有侧切缘及基底切缘均阴性，术后进行了光动力治疗，至今存活5个月，无复发及转移。

皮肤的EMPD是一种惰性肿瘤，预后良好，而继发性PPD患者的治疗和预后主要取决于潜在的恶性肿瘤，死亡原因也主要在于潜在的腺癌。对于继发性PPD，治疗和管理应主要针对伴发的浸润性癌，除了治疗皮肤本身的病变，更应该重视针对伴发的恶性肿瘤的手术治疗，并做相应的化疗。因此，如何快速而准确的诊断PPD，及时区分原发性和继发性PPD，并进一步识别出继发性PPD伴发的恶性肿瘤，从而帮助临床医师制订合理的治疗方案就显得尤为重要。

相对于原发性肿瘤，皮肤的病损更容易被早期发现，所以大部分继发性PPD（7例），都是通过皮肤活检确诊PPD的同时发现了潜在腺癌。本研究共有10例伴有潜在腺癌的继发性PPD。这10例患者的免疫图谱中，1 例呈 CK7（+）/CK20（-）/CDX2（-）/GCDFP-15（+），提示其肿瘤可能起源于肛门腺癌。另外 9 例表现为 CK7（-）/CK20（+）/CDX2（+）/GCDFP-15（-），与其伴发的结直肠肛管腺癌表型一致，提示其来源于结直肠腺癌。由此可见，CK7/CK20/CDX2/GCDFP-15的组合染色不仅有助于诊断PPD，而且还可以提示潜在恶性肿瘤的存在以及区分潜在恶性肿瘤的来源，以帮助临床快速且精准地制定个性化的治疗方案。但是值得注意的是，当潜在腺癌来源于表达皮肤附件表型的肛门腺时，因为CK20和CDX2呈阴性表达，这个标志物的组合就很难起到鉴别诊断的作用。此时，就需要临床医师和病理医师格外小心，仔细寻找有无肛门腺腺癌。另外，本研究也发现经手术完整切除，并在保证切缘阴性的情况下，还有7例在不同时间段发生了复发或转移，由此提示对手术切除治疗后的患者应进行长期随访，监测疾病的复发和转移是十分必要的。

当然，受限于病例数量，本研究中只有2例为男性原发性PPD患者，且其中1例因意外伤害死亡，所以对于原发性PPD患者的性别差异、治疗预后情况以及免疫组化的表达情况还有待进一步研究。