SDF-1/CXCR4轴在间充质干细胞治疗卵巢早衰中的研究进展

2022-11-19 03:05钟宝山南昌大学江西南昌330000
首都食品与医药 2022年20期
关键词:卵母细胞内皮早衰

钟宝山(南昌大学,江西 南昌 330000)

卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的发病与遗传、自身免疫、医源性及环境等因素有关,出现心理、雌孕激素水平降低、绝经、不孕等症状,严重影响患者的生理、心理健康。目前,对于卵巢早衰患者,仍不能从根本上恢复患者的卵巢功能。间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一类多能非造血祖细胞,具有自我更新、多向分化能力的功能,可被诱导分化为多种成体细胞,如定位于组织损伤部位,可分化为特定的细胞类型。将其应用于卵巢早衰患者中,具有良好的治疗效果,但对于其内在的治疗机制,仍需进行深入研究。SDF-1/CXCR4轴可参与间充质干细胞迁移中。因此本文就SDF-1/CXCR4轴在间充质干细胞治疗卵巢早衰中的机制进行综述。

1 间充质干细胞治疗卵巢早衰

1.1卵巢早衰 卵巢早衰可导致生育力丧失,严重威胁生殖健康。近年来,随着生活方式的改变,加之晚婚晚育已成为趋势,卵巢早衰的发病率呈明显上升趋势,严重影响患者的身心健康,尤其是未生育患者;而对于已生育过的,患有卵巢早衰者还会伴有性欲降低、性交痛、月经周期紊乱等,影响生活质量,甚至影响家庭稳定。有流行病学显示,卵巢早衰患病早期有1/3患者有正常卵泡,甚至有5%-10%的机会怀孕,且查阅资料发现:对于卵巢早衰患者,任何治疗措施均不能增加妊娠率。

1.2间充质干细胞 间充质干细胞最早发现于骨髓中,脂肪组织中的含量较高,人胎盘组织取材便捷;来源于人羊膜中的间充质细胞,有来源丰富、扩增稳定、细胞活性好、易获取的优点,被广泛应用于移植治疗(同种异体移植、再生医学);来源于新生儿脐带组织中的干细胞,具有自我更新、低免疫原性、分泌多种细胞的能力,能改善局部微环境、促进血管、组织再生。因此,间充质干细胞是一类多潜能细胞,在一定条件下,可再生各组织、器官。与骨髓间充质干细胞相比,脐带间充质干细胞更接近胚胎干细胞,且具有取材方便,易于保存,适宜于不同个体间的移植,具有更广阔的应用前景。

1.3间充质干细胞治疗卵巢早衰 目前,对于卵巢早衰的治疗重点是恢复卵巢功能及生育功能,以往主要采用激素类药物、中医治疗,虽然可改变一些临床症状,但治疗期间还会出现明显不良反应,且对于卵巢功能、生育能力的恢复,效果较差。近年来,国内外多以干细胞治疗POF,为该类患者点燃了新的希望,因此,干细胞治疗被认为是一种前端疗法。赵淑颖[1]等学者的研究表明:人脐带间充质干细胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUCMSCs)移植治疗POF,可改善血清雌激素(Estradiol,E2)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)的水平,降低血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)水平,促进卵泡的生长,修复卵巢内分泌功能。近年来,临床上用于治疗POF的间充质干细胞依据来源不同,分为骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)、脂肪间充质干细胞(Adipose-derived mesenchymal stem cells,ADMSCs)、人胎盘间充质干细胞(placenta derived mesenchymal stem cells,PDMSCs)、人羊膜间充质细胞(human amniotic mesenchymal cells,hAMCs)、脐带间充质干细胞(hUCMSCs)等。

2 SDF-1/CXCR4轴在间充质干细胞治疗卵巢早衰中的作用

2.1SDF-1/CXCR4轴简介 SDF-1/CXCR4轴由基质细胞衍生因子-1(Stromal cell derived factor-1,SDF-1)及CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4,CXCR4)组成偶联分子对。既往有研究认为[2],CXCR4是SDF-1的唯一受体,以一对一的方式存在,在造血干细胞的归巢中发挥重要作用。

SDF-1又名前B细胞刺激因子、趋化因子12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12),是11KDa的小分子蛋白,首次发现单体形式存在是在小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中,与其他CXC类趋化因子相比,N端的1-8氨基酸残基、C端的66、67氨基酸残基存在较大差异,其中N端作为SDF-1与其受体作用的基础,C端可维持SDF-1构象及生物活性。SDF-1有α、β、γ、δ、ε、ζ6种同分异构体,以SDF-1α主要表达于骨髓基质细胞,是SDF-1在体内的主要存在形式,此外还可表达于骨髓内皮祖细胞、造血祖细胞。

CXCR4是一类G蛋白偶联受体(guanosine-binding protein coupled receptors,GPCRs),主要表达在细胞膜上,有研究表明[3]CXCR4表达于血细胞、造血干细胞、胚胎干细胞等类型细胞中,不仅表达于细胞表面,还表达于细胞质中。

2.2SDF-1/CXCR4轴的应用 SDF-1/CXCR4轴在中性粒细胞(neutrophils,Neu)的动态平衡中起着双重作用,在生理作用下,CXCR4可上调中性粒细胞(凋亡、吞噬,保持细胞恒定)表达,促使归巢至骨髓,刺激产生粒细胞集落刺激因子,增加中性粒细胞前体的增殖、分化,使其清除、产生构成动态平衡。CXCR4在未成熟中性粒细胞中的表达较高,但在成熟中性粒细胞中的表达较低,而SDF-1、CXCR4结合可将未成熟中性粒细胞滞留在骨髓中。SDF-1/CXCR4信号通路可通过炎性细胞(中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等)的高效趋化作用,激活整合素诱导细胞的滚动、紧密黏附在活化内皮细胞中,促进炎症细胞穿过血管内皮,以达到炎症部位,从而发挥炎症反应。

内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞,属于一类介入干细胞、血管内皮细胞的定向干细胞,有游走、增殖分化及自我更新的特征,但缺乏特征性表型(无管腔样结构)。该类细胞可参与缺血组织血管的修复,机制主要为:①自分泌/旁分泌血管内皮生长因子、白细胞介素8(interleukin-8,IL-8)、基质细胞衍生因子-1(Stromal cellderived factor-1,SDF-1)、肾小球系膜细胞(glomerular mesangial cells,GMCS)等细胞因子,促进内皮的修复、血管生长;②出现缺血缺氧、组织损伤时,内皮祖细胞可迁移归巢至血管损伤处,增殖分化为成熟的内皮细胞。SDF-1/CXCR4轴可通过SDF-1浓度调控内皮祖细胞的增殖、黏附、迁移,抑制其凋亡,增强内皮祖细胞的血管能力,而CXCR4不仅表达于细胞表面,也可在细胞质中表达,因此SDF-1/CXCR4轴不仅可增殖内皮祖细胞,还可影响其凋亡,通过不同的作用机制增加内皮祖细胞的数量,进而启动干细胞的归巢。

2.3SDF-1/CXCR4轴在调控卵巢发育、功能中的作用 卵巢主要功能为排卵、调节内分泌,其正常发育和功能稳定在女性中至关重要。SDF-1/CXCR4轴与卵巢早衰有关,可维持原始卵泡池、卵泡和卵母细胞发育。何琪[4-5]等学者通过分析不同发育时期(4周龄的性成熟前期、7周龄的性成熟期、10周龄的适龄繁殖期)的雌性小鼠卵巢组织中SDF-1及其CXCR4表达情况,结果显示:SDF-1及CXCR4蛋白主要表达于卵泡中(颗粒细胞、卵母细胞)。性成熟前期组卵巢SDF-1 mRNA表达量显著高于其他两组,CXCR4 mRNA表达量显著低于其他两组(P<0.05);适龄繁殖期组卵巢的总卵泡数目及初级卵泡数量高于其余两组,次级卵泡数多于性成熟期组(P<0.01);卵母细胞中性成熟期组SDF-1 mRNA表达水平高于性成熟前期组(P<0.05),卵丘颗粒细胞中适龄繁殖期组SDF-1 mRNA表达水平高于其余两组,性成熟前期组CXCR4 mRNA表达水平低于其余两组(P<0.05)。这一结果证实:SDF-1及其受体CXCR4可能参与小鼠卵泡发育和性腺成熟过程。

卵巢组织中,SDF-1/CXCR4可参与卵巢早衰的发生发展,是通过作用于卵泡颗粒细胞、卵母细胞,促进卵巢发育,参与排卵调节,这可能与调节卵巢组织炎症反应和细胞凋亡相关,还与原始卵泡激活、卵巢卵泡发育及功能调节有关,但对于SDF-1及其受体CXCR4在卵巢结构和功能发生损伤中的具体作用,仍需进一步深入探索[6-7]。卵泡是卵巢的基本功能单位,包括原始卵泡、窦前卵泡、窦卵泡,可直接影响卵巢排卵、内分泌功能。SDF-1及其受体CXCR4可能是通过调节卵泡卵母细胞、颗粒细胞发育,参与排卵过程,诸如:卵泡黄素化和卵丘的扩展等。同时,SDF-1/CXCR4轴可能促进性腺整体成熟和功能完善。SDF-1及CXCR4在调控性腺成熟的作用主要依赖卵泡卵母细胞和颗粒细胞,基因芯片分析,SDF-1是原始卵泡激活及窦卵泡生长调节的候选基因,还能够增加卵巢卵泡密度,降低活化卵泡比例,CXCR4为原始卵泡激活的候选基因,因此SDF-1/CXCR4对原始卵泡、窦卵泡发育和功能调节,有着重要作用[8]。

2.4SDF-1/CXCR4轴在间充质干细胞治疗卵巢早衰中的作用 不同来源的间充质干细胞,调节蛋白不同,可通过这些调节蛋白参与细胞的种植、迁移,进入各种细胞组织中,分泌各种生物活性分子,参与细胞凋亡、抗炎及组织再生,从而达到治疗的目的。但如何能够有效达到靶器官,是间充质干细胞用于治疗疾病的关键。已有研究证实SDF-1/CXCR4轴是调控干细胞移植归巢的一种主要因素[9]。

间充质干细胞在血液中迁移,可能会伴有炎症或血管损伤,因此间充质干细胞进入损伤部位能力增加,会首先黏附血管内皮,SDF-1能够促进细胞黏附到纤维蛋白原、纤维连接蛋白、间质和内皮细胞中,而CXCR4可识别SDF-1,并结合形成二聚体,同时还可结合细胞表面的异源三聚体G蛋白(Heterotrimeric G proteins,包括Gα、Gβ、Gγ亚基),通过G蛋白受体激酶促进CXCR4羟基端磷酸化,结合β抑制蛋白形成CXCR4-βarrestin复合物,激活细胞内化、钙离子流动、细胞外调节激酶信号[10]。此外,SDF-1还能够减少颗粒细胞早期凋亡,影响排卵相关基因,促进排卵;且CXCR4在体内大部分组织、器官中都有表达,参与体内多种生理、病理机制,其高表达的间充质干细胞,可增加间充质干细胞迁移及归巢能力。另有研究显示,SDF-1/CXCR4轴可抑制间充质干细胞的凋亡,促进细胞增殖、迁移归巢,同时还可促进间充质干细胞分泌细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),在临床治疗中发挥作用。SDF-1与VEGF在人卵巢卵泡液中的浓度与卵泡直径有关,且其浓度越高,卵母细胞的回收率越高,两者在促进卵泡发育方面具有协同作用。此外,SDF-1与VEGF可促进颗粒细胞产生大量的孕酮,调节早期黄素化,从而协调卵泡发育、促进排卵过程;而孕酮受体(Progesterone receptor,PGR)拮抗剂的使用可阻断人绒毛膜促性腺激素(human choionic gonadotophin,hCG)诱导的CXCR4表达变化,而CXCR4可通过靶向调节透明质酸合成酶2(hyaluronan synthase 2,HAS2)和肿瘤坏死因子-α诱导蛋白6(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 6,TNFAIP6)促进COCs中卵丘的扩展,同时发现抑CXCR4的表达,会发生卵母细胞核成熟障碍[11-13]。

3 总结

间充质干细胞治疗卵巢早衰已成为临床常用治疗方法,以改善其卵巢功能,进而提高患者生活质量,但对于其具体作用机制仍不清楚。SDF-1/CXCR轴在多种组织中均有表达,涉及多种生物学功能,因此其功能较为多样,一直以来受到广泛关注。在卵巢早衰的治疗中,SDF-1/CXCR轴参与卵巢卵泡发育及排卵过程,对于卵泡发育具有重要的作用[14-16]。而SDF-1/CXCR4轴具有调节干细胞功能的特异作用,为间充质干细胞治疗卵巢早衰提供理论基础,但仅应用动物实验证实,而对于人体的具体情况仍需进一步探讨。

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