高血压病药物治疗的研究进展

黄威，刘鑫，李森

（广西中医药大学，广西 南宁 530200）

0 引言

高血压是全球性严重危害人体生命健康的一种慢性疾病。轻者可有头痛、阵发性眩晕、胸闷不适、四肢麻木等症状；重者可发生脑卒中、意识障碍、冠心病、主动脉夹层等高危症状[1]。随着生活水平提高，高血压潜在患者逐年累加，目前我国有大约1/4的成年人患有高血压[3]，患者基数大且趋向年轻化，高血压发病机制原因目前仍尚未完全明确，高血压的治疗方法仍需不断改进，了解高血压发展历程对临床治疗方法的改进具有重要研究意义。

1 高血压的发现与各类抗压药的问世

1733年英国牧师Stephen Hales通过马的颈动脉插管进行人类史上第一次的血压测量，并且发现血压的变化与马的心跳快慢有关。1937年近代著名世界级心脏学家Paul Dudley White指出高血压可能是人体的一种重要的代偿机制。1945年美国总统罗斯福因血压高达300/190mmHg导致脑溢血死亡，引发全世界对高血压的重视。20世纪40年代一代抗高血压药硫氰酸盐类开始应用于临床治疗，降压效果短暂且不稳定[3]，20世纪50年代神经类阻断药开始应用如六甲溴胺、樟磺咪芬、美卡拉明等，此类药物降压效果显著但有神经抑制作用，不良反应多，目前临床主要用于高危人群，与此同时血管扩张类降压药也同时问世，如噻嗪类，20世纪60年代中枢降压药（甲基多巴、可乐定）、血管扩张药（二氮嗪）、受体阻断药（普萘洛尔）、钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米等）也开始应用于临床，1977年世界第一部美国高血压指南颁布，从此全世界开启高血压的疾病探索。20世纪80年代，血管紧张素1转化酶抑制药与血管紧张素转化酶2抑制药问世，降压效果强的同时可防止和逆转高血压所致心血管构型重建。随着高血压被不断重视，近年又研发了许多新型抗高血压药。高血压的药物未来的发展新方向是高血压疫苗，目前2期临床试验初步证实了，高血压疫苗CYT006-AngQb安全、有效[4-5]。

2 抗压药的类别与特点

2.1 神经节阻滞类

神经节阻滞类药物主要有六甲溴铵、樟磺咪芬、美卡拉明等，此类药物对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用，它对效应器的具体效应则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。由于交感神经对血管的支配占优势，用神经节阻滞药后，则使血管特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，结果使血压显著下降，又因肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体以副交感神经占优势，因此用药后常出现便秘、扩瞳、口干、尿潴留等不良反应，此类药物自问世以来被广泛用于临床的高血压治疗，但由于新药的问世加之神经节阻滞药的不良反应较多，降压效果过强，目前此类药物主要用于一些特殊情况，如高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、外科手术中的控制性低血压等[6]。

2.2 噻嗪类

噻嗪类是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药，主要由杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基组成，本类药物作用相似，脂溶性较高，口服吸收快而不完全，大量临床数据显示此类药物口服1-2小时起效，4-6小时血药浓度达高峰。所有的噻嗪类均以有机酸的形式从肾小管分泌，因此与尿酸的分泌产生竞争，可使尿酸的分泌速率降低。一般3-6小时排出体外。因噻嗪类药物脂溶性小，故应用时通常采用较大剂量。其主要作用于肾小管虽攀升支的皮质部和远曲小管的近端。通过加快人体排尿，减少血容量，降低血压的作用。由于噻嗪类药物降压作用快且持久，因此目前是一线降压药物[7]。

2.3 中枢性降压药

中枢性降压药包括可乐定、甲基多巴、胍法辛、胍那苄、莫索尼定和利美尼定等。以可乐定为例，以往认为它的降压作用主要通过作用于延髓背侧孤束核（NTS）肾上腺素α2受体，后来发现其降压作用还与延髓嘴端腹外侧区（RVLM）咪唑啉I1受体有关。这两个核团的两种受体之间有协同作用，可乐定的降压作用是以上两种受体共同作用的结果。可乐定的降压作用中等偏强，并且可抑制胃肠分泌及运动，对中枢神经系统有明显的抑制作用。适用于治疗中度高血压，常用于其他药物无效时，其作用不影响肾血流量和肾小球滤过率，可用于高血压的长期治疗，与利尿药合用有协同作用，可用于重度高血压。口服可预防偏头痛或作为治疗吗啡类镇痛药成瘾者的解毒药，还可用于戒烟等[8]。目前中枢性降压药已发展至第二代，第一代由于不良反应多在1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压指南中未将其列为高血压治疗的一线用药，第二代中枢性降压药相较与第一代不良反应大大减轻。

2.4 血管扩张药

血管扩张药又称血管平滑肌扩张药，此类药物常使用于高血压危象的患者，通过直接扩张血管达到快速降压的效果，以肼屈嗪为例，主要通过扩张小动脉，使外周阻力下降，对血管血容量无明显作用，但由于压力感受器的反馈作用会产生降压效果，同时会出现心悸、心绞痛等不良反应[9]，由于血管扩张药的临床应用不良反应多，长期使用会引起患者心肌肥厚等症状，目前此类不作为临床一线用药，仅在其他降压药物效果无效时才使用。临床常见的血管扩张药有硝酸酯类、受体阻滞药、前列环素、钙通道阻滞药等。

2.5 血管紧张素Ⅱ受体抑制剂

血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ACET）是一类新型的降压药，目前我国临床上使用比较广泛，自1995年氯沙坦作为首个 血管紧张素Ⅱ受体抑制剂获准临床治疗高血压至今至少有9个血管紧张素Ⅱ受体抑制剂用于临床。这些沙坦包括氯沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。其中最主要的是氯沙坦及缬沙坦，已被WHO/ISH推荐为高血压临床一线用药[10]。氯沙坦、缬沙坦通过高选择性地竞争地与血管紧张素Ⅱ受体从而阻滞血管紧张素介导的各种生理效应，达到降压的目的。血管紧张素II有两种受体，分别是血管紧张素Ⅱ受体-1型受体（AT1-R）和血管紧张素Ⅱ受体-2型受体（AT2-R）。目前血管紧张素Ⅱ受体抑制剂治疗的机制是，不完全阻断AT1-R，使增多的血管紧张素II作用于AT2-R，发挥特别的心脏保护和改善作用。血管紧张素Ⅱ受体抑制剂对心梗后心室重构的预防效果与ACEI相当。但对早期的心力衰竭患者降低猝死几率的效果更佳。血管紧张素Ⅱ受体抑制剂目前虽为一线用药，但其长期使用效果目前尚未了解，仍需进一步研究发现。

2.6 高血压疫苗

高血压疫苗是一种治疗性疫苗，自20世纪50年代以来，科研人员对于抗高血压疫苗的研发开展了大量的研究。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）成为了抗高血压疫苗的研究重点。抗高血压疫苗研究的作用位点即RAAS主要环节，包括肾素、AngⅠ、AngⅡ、AT1R等。例如，高血压疫苗“ATRQβ-001”是廖玉华教授团队原创研究的生物一类候选新药[11]，系国际首创，2006 年获得发明专利，2012 年在国际高血压邻域权威杂志《Hypertension》上发表了前期主要成果。该疫苗作用于人体的肾素-血管紧张素系统，这种疫苗有以下优点，（1）依从性高：无需每日服药，每年只需注射几次，依从性优势明显高于口服药；（2）半衰期长：高血压疫苗长效作用于血管，可稳定控制血压高峰；（3）避免不正规服药、漏药、错误服药，以及因此带来的药物不良反应，此外，实验证明高血压疫苗不仅能治疗高血压，还可起到护肾和延缓动脉粥样硬化的作用。目前该疫苗已进入临床试验阶段，预计2022年上市。

2.7 中药

高血压属于中医的“眩晕”“中风”“头痛”等范畴，中医学运用辨证论治的方法，在高血压病的治疗中取得了良好的效果，常用治法有：活血化瘀法，利用活血化瘀药通过降低血压黏稠度、改善微循环、血液流变性，发挥离子通道阻滞剂、受体阻滞剂效应、血管紧张素转化酶抑制剂效应、利尿剂效应，以及清除氧自由基作用[12]，从而达到降低和稳定血压的效果，常用方药有丹参片、血府逐瘀汤等；平肝熄风法，肝阳上亢是高血压病最常见的证型，利用平肝潜阳药改善患者症状并降低血压[13]，常用方药有天麻钩藤饮等；滋补肾气法，利用滋补肾气药补益肾气、滋阴助阳，改善高血压患者阴阳失衡之虚证状态，常用方药有六味地黄丸、益气补肾活血方、滋肾平肝熄风汤等[14]；化痰祛湿法，痰湿壅盛证是高血压病的常见证型，利用化痰祛湿药化痰祛湿、健脾助运，从而达到降低血压的效果，代表方药有半夏白术天麻汤、小陷胸汤、温胆汤、泽泻汤、五苓散等[15,16]。

3 联合用药

2018年中国高血压防治指南推荐对于血压≥160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg或高危及极高危的患者推荐起始联合用药治疗。联合使用两种降压药物与单一用药相比，由于两种药物作用机制不同且互补，可以协同提高药物的降压作用，同时也可以降低或抵消不良作用，兼顾并发症，增强患者的依从性[17]。常见的联合用药方案有：ACEI/ARB+利尿剂、ACEI/ARB+CCB、CCB+利尿剂、CCB+β-受体阻滞剂、利尿剂+利尿剂[18]。

4 高血压治疗方法及进展

一般治疗主要是通过改善患者的生活方式，在4周至12周内将血压逐渐降至目标水平或140/90mmHg以下[19]；药物治疗主要是在一般治疗无效的基础上，通过用降压药降低血压，药物治疗首次用药应采取剂量小，根据实际情况加量的原则，优先使用长效降压药，力求24小时以内控制血压，对于单个药物治疗效果不佳的患者应采用联合用药的方式。

5 小结

高血压目前已经成为世界上第一大死亡因素，高血压患者的基数也在逐年增高。近年来无论是药物治疗还是手术治疗都取得了显著的成果。在药物治疗方面，随着高血压疫苗的研究深入，越来越多科学家表示高血压疫苗将是药物治疗的未来趋势，高血压疫苗目前已处在临床试验阶段，疫苗的安全性以及疗效以及取得了证实。相信不久将被推广上市。在手术治疗方面，以前由于对高血压的发生机制不明确，所以在手术治疗方面成果甚微，近年来随着对高血压的研究的深入，手术治疗取得了新突破，如导管射频消融去肾交感神经术，该技术已经在临床治疗高血压上取得了显著的疗效，不仅如此，该技术在治疗慢性肾病，胰岛素拮抗及心功能衰竭的方面具有非常好的前景。高血压是一种世界范围性疾病，虽然随着研究进展，在治疗高血压上取得了非常大的成果，但我们对高血压的认识仍然够深入，治疗高血压取得疗效仍然不够理想，因此对高血压的认识以及治疗之路仍然任重而道远。