低剂量索拉非尼治疗HCC对患者AFP、CEA及PFS的影响分析

付有义（铅山县人民医院消化肿瘤科，江西 铅山 334500）

我国肝细胞性肝癌（HCC）患病人群约占全球范围的50%，既往研究考虑与我国较高的乙型肝炎病毒（HBV）感染率相关［1］。目前针对HCC，临床治疗方式包括肝切除术，选择性肝动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RF）及全身治疗等，结合HCC患者肿瘤进展、患者身体情况，早期患者可行手术切除，而晚期则多考虑姑息疗法［2］。因HCC早期症状隐匿，患者常进展至晚期才开始接受治疗，因此晚期姑息治疗对于延长患者生存周期极为必要。目前临床用于晚期的靶向治疗药物的一线用药有索拉菲尼、仑伐替尼、以及阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗［3］。目前临床应用索拉菲尼治疗HCC的剂量相关研究尚未取得共识，对此，本研究为探究低剂量索拉菲尼治疗HCC临床应用效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年5月至2021年3月期间收治的HCC患者60例，采用随机数字表法分为观察组和对照组各30例。观察组中男17例、女13例；平均年龄（60.82±8.12）岁。CTP分级：A级18例、B级11例、C级1例、CNLC分期：Ⅱa~Ⅱb期14例，Ⅲa~Ⅲb期16例。原发病：乙型病毒性肝炎15例、丙型病毒性肝炎12例、非酒精性脂肪肝1例、其他2例。对照组中男16例、女14例；平均年龄（60.21±8.34）岁。CTP分级：A级17例、B级12例、C级1例。CNLC分期：Ⅱa~Ⅱb期15例、Ⅲa~Ⅲb期15例。原发病：乙型病毒性肝炎16例、丙型病毒性肝炎10例，非酒精性脂肪肝1例、其他3例。两组患者性别、年龄、CTP分级、CNLC分期、原发病等一般资料比较，无显著差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经过我院医学伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合HCC临床诊断标准［4］；（2）不适合手术治疗进展至晚期HCC［5］；（3）肝功能Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级法≥ⅢC；（4）中国肝癌分期方案（CNLC）Ⅱ~Ⅲ期；（5）年龄＞18岁。排除标准：（1）合并严重的其他系统功能不全；（2）入组前接受过其他靶向药物治疗；（3）既往有其他系统恶性肿瘤病史。

1.3 方法 两组患者均予以抗病毒、护肝、补充白蛋白等相关对症治疗［6］。观察组采取低剂量甲苯磺酸索拉非尼片（德国Bayer AG，国药准字HJ20160201）口服，200 mg/次，bid，温开水送服。对照组采取标准剂量甲苯磺酸索拉非尼片，400 mg/次，bid，温开水送服。持续治疗并随访患者肿瘤进展情况及治疗期间不良事件发生情况。

1.4 临床观察指标 （1）比较两组临床疗效。（2）血清AFP、CEA：于治疗前及治疗6个月采集患者空腹平静状态下静脉血5 ml，采取3 000 r/min离心10 min分离血清，使用免疫荧光法分别检测患者血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）水平。（3）不良事件评价使用常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版对两组患者治疗6个月期间发生中、重度不良事件情况进行评价。纳入的60例患者均每4周进行一次症状及体征的随访调查。

1.5 疗效判定标准 两组患者均于治疗后每4周进行电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）增强检查，根据修订后实体瘤疗效评价标准（mRECIST）进行疗效评价［7］，完全缓解（CR）指所有靶病灶动脉期增强均不显影，部分缓解（PR）即靶病灶动脉期增强显影直径总和小于基线且≥30%，疾病稳定（SD）即靶病灶变化介于PR与PD之间，疾病进展（PD）指靶病灶动脉期增强显影直径总和增加≥20%或出现新病灶。评价内容主要包括客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%，及无进展生存期（PFS）。

1.6 统计学处理 采用SPSS 20.00统计学软件进行处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验；采取Kaplan-Meier（KM）法绘制PFS曲线，用Log对比两组患者治疗6个月的DCR、ORR差异。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效评价比较 两组治疗6个月时ORR、DCR间对比差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。对比两组PFS，观察组中位PFS为6个月，对照组中位PFS为7个月，两组PFS差异无统计学意义（P＞0.05）。PFS曲线见附图。

表1 两组治疗6个月疗效评价比较［n(%)］

附图 两组患者生存曲线

2.2 两组治疗前后血清AFP、CEA水平比较 治疗前，两组患者血清AFP、CEA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；经治疗6个月后，两组患者血清AFP、CEA均较同组治疗前下降，组内比较差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组患者间血清AFP、CEA水平差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清AFP、CEA水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清AFP、CEA水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别 n AFP（μg/L） CEA（μg/L）治疗前 治疗6个月 治疗前 治疗6个月观察组对照组16.25±1.68*15.47±1.59*1.847 0.070 30 30 tP 74.68±8.18 74.97±8.53 0.134 0.894 37.68±4.15*35.67±4.57*1.783 0.080 22.67±2.57 22.39±2.75 0.407 0.685

2.3 两组不良事件发生情况比较 治疗6个月内，两组患者出现不良事件均予以对症处理，部分出现腹泻患者随治疗时间进展逐渐自行缓解。两组患者各项不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组不良事件发生情况比较［n(%)］

3 讨论

原发性肝癌（PLC）是一种消化系统常见的恶性肿瘤，其中HCC占PLC病例数的75%~85%，截止2020年，全球新发PLC病例达905 677例［8］，其中我国PLC患者，占总数一半以上，已经严重危害人群生存质量。索拉非尼是我国首个获批的应用于治疗HCC的新型多靶向性口服治疗药物。索拉非尼抗癌作用可通过双重途径实现，其一通过阻碍Ras/Raf/MEK/ERK信号通路传导，直接发挥遏制肿瘤生长作用；此外，索拉非尼还可通过抑制酪氨酸激酶受体（RTKs），如激酶插入区受体(KDR)和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）通过遏制肿瘤新生血管生成，实现间接途径抑制肿瘤细胞生长［9-10］。本次研究通过分析既往不同索拉非尼治疗剂量患者的治疗情况，对比标准剂量治疗与低剂量索拉非尼之间治疗效果差异。发现于治疗6个月时，比较两组患者ORR、DCR，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明两组患者治疗剂量对疗效的影响不大。此外，关于索拉非尼对患者PFS的影响，既往研究已经指出索拉非尼治疗HCC可明显延长患者PFS［11-12］。对比本次研究中两组患者治疗后PFS，观察组中位PFS短于对照组，但两组患者整体PFS之间对比，其差异无统计学意义（P＞0.05）。说明使用低剂量索拉非尼治疗HCC并不影响患者近期预后，对该药物耐受性较差的患者，可在适当范围内酌情减低剂量，以确保完成整个化疗疗程。所得结论与蒋桂芳等［13］在相关研究中报道结论基本相符。

血清AFP、CEA作为肿瘤标志物，是用于临床评价肿瘤进展的关键性血清学指标。正常人体仅中含极低量的AFP，而在HCC患者体内，血清AFP水平会明显上升；CEA属于分离型酸性蛋白，可在PLC发生转移后高表达［13］。HBV、HCV感染促使肝脏通过分泌相应抗感染的细胞因子及趋化因子，进而破坏肝脏微环境平衡，促进肝癌进展，并且影响免疫细胞分化为特定表型，促进巨噬细胞分化为M2表型。肿瘤组织的CD8+T细胞过度表达程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），成为促使索拉非尼等免疫抑制剂（ICBs）药物发挥作用的靶点［14］。本次研究中，两组患者治疗6个月后，对比同组治疗前血清AFP、CEA均明显改善（P＜0.05）。考虑为索拉非尼此类ICBs药物通过作用于相应的免疫检查点，抑制免疫耗竭分子过度表达，减少正常组织细胞程序性死亡［15-16］。而通过对比两组患者间治疗6个月的血清AFP、CEA，差异无统计学意义（P＜0.05）。这可能与小剂量索拉非尼也可有效抑制肿瘤细胞增殖和进展，进而促使肿瘤标注物水平降低相关。索拉非尼治疗期间常见不良事件包括有腹泻、皮疹、手足综合征、脱发的等，涉及多个系统。相较于既往传统细胞毒药物，索拉非尼作为一种多靶向性抑制剂通过较高的选择性，减少临床治疗对正常组织的损伤作用［17］。笔者比较治疗期间观察组与对照组各类不良事件发生差异，均没有统计学意义。此外治疗期间密切关注患者治疗情况及索拉非尼不良事件的发生情况，及时予以对症治疗，能辅助患者在使用索拉非尼治疗HCC过程中减少不良事件引起的进一步药源性疾病损害［18-19］。

本次研究依靠单中心开展，整体纳入的样本量较少，可能因样本量较小导致结果代表性不全面的等问题，为进一步优化HCC免疫治疗方案，后续可考虑联合区域多中心取得大样本研究。

综上所述，低剂量索拉非尼治疗HCC，可降低患者血清AFP、CEA水平，相较于标准剂量无明显疗效差异；不因剂量减少影响HCC患者PFS时间，且治疗安全性与标准剂量亦无明显差异；后续治疗HCC根据患者耐受情况可选择应用小剂量（400 mg/d）的索拉非尼。