三七多途径调节炎症相关慢性病的药理机制

党全伟

1 主要活性成分

三七的化学成分与人参相似，皂苷是主要化学成分，Dammarane型三萜皂苷(PNS)是主要的生物活性皂苷，由人参皂苷Rb1、Rg1、Rc、Rd、Re、Rf、Rh1、Rg、三七皂苷R1(NR1)等组成，化学上可分为20(S)-原人参三醇(PPT)和20(S)-原人参二醇的衍生物(PPD)[1]。人参皂苷的5种最丰富成分是Rb1、Rd、Re、Rg1和NR1，占PNS的90%。这5种生物活性成分也常用作三七质量控制的标志物。在药代动力学上，PPT型和PPD型皂甙的吸收率较低，可被人体肠道细菌生物转化为非极性和药理活性的代谢物，更易通过肠黏膜吸收。

2 经典抗炎途径

炎症是对血管化活组织损伤的反应，由微生物感染、物理或化学制剂、坏死组织引起的不可逆性细胞损伤、免疫反应、刺激炎症反应，随后招募大量抗原呈递细胞和淋巴细胞；淋巴细胞的增殖和分泌白细胞介素(IL)-2、4和IFN等细胞外分子及各种趋化因子，导致中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的二次募集和活化。核因子-κB(NF-κB)的激活被认为是炎症发生发展的核心机制[2]。免疫细胞依次释放活性氧、溶菌酶、前列腺素、白三烯和炎症标志物，包括IL-1、12和肿瘤坏死因子(TNF)-α，增强炎症反应，从而引发对周围组织的潜在伤害。最近研究表明[3]，三七对慢性疾病的抗炎作用可能通过对免疫系统的调节来实现。

三七水提物(WPN)和PNS能有效逆转小鼠腹腔巨噬细胞的死亡和一氧化氮(NO)、前列环素(PGE)2的过量产生[4]。在RAW264.7细胞中，三七降低脂多糖(LPS)诱导的共刺激分子CD86和CD40的表达，而Toll样受体(TLR)4和CD14不受影响，随后诱导血管内皮细胞上的粘附分子聚集[5]。Rb1和Rg1诱导树突状细胞成熟，促进与T细胞的持续刺激相互作用和适应性免疫的产生[6]。Rb1和Rg1还直接抑制Th1和Th17细胞生长，诱导调节性T细胞减轻脑损伤。Rg1及其代谢产物在体外可恢复Th17/Treg失衡，抑制Th17细胞分化。Th2型细胞因子(IL-4和IL-10)释放的抑制和Th1型细胞因子(IL-2)产生的增加，提示PNS和NR1激活了感染内皮细胞，增强免疫应答；Rg1可提高脓毒症的细菌清除率，通过抑制TNF的适应性免疫机制，进而抑制脾细胞的凋亡和增加中性粒细胞、IL-10和IL-6分泌[7]。

3 治疗疾病

3.1 心脑血管疾病在心血管疾病中，全身感染和多器官功能障碍是导致预后不良的重要因素。炎症反应如TNF-α、IL-1β的过度表达，增加活性氧(ROS)和NO，是心脏抑制，并影响心肌细胞和血管细胞的基本代谢途径。PNS通过柯萨奇B3病毒(CVB3)调节心肌炎的胱硫醚裂解酶(CSE)/硫化氢(H2S)系统。三七在预防和治疗心血管疾病如缺血和动脉粥样硬化方面发挥重要作用。NR1对缺血再灌注(IR)损伤具有保护作用，其机制可能与抑制TGF-β1/TAK1信号通路，抑制p38-MAPK活性，减轻心肌细胞的凋亡应激等有关[8]。Rb1能改善肠缺血再灌注所致的肺损伤，并能降低肺组织丙二醛(MDA)、TNF-α、IL-6及Nrf2和血红素氧合酶-1(HO-1)的表达[9]。在IR介导的肝损伤中，Rg1可能通过调节NF-κB的活化而介导神经细胞的凋亡[10]。Rd通过改变CD11、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、IL-12和TNF-α水平，阻断M1巨噬细胞的极化，修复肾缺血再灌注损伤。含Rg1、R1和Re的原人参三醇皂甙(PTS)通过激活Nrf2和PI3K/Akt信号通路干扰HO-1的表达，对氧葡萄糖降解诱导的PC12细胞损伤具有保护作用。在缺血性脑卒中，Rb1通过抑制NADPH氧化酶(NOX4)衍生的自由基和神经炎症来恢复血脑屏障完整性的丧失[11]。

3.2 高血压病三七总皂甙能改善缺氧性肺动脉高压所致的右心室压和平均肺动脉压的比值，部分作用是通过p38-MAPK的激活介导。长期给予PNS可减轻高血压模型小鼠的血管舒张功能受损，降低血压。NR1可降低ERK的活化，从而减轻缺氧和高碳酸血症引起的肺血管收缩。三七提取物、Rb1和Rg1对血压的调节涉及内皮依赖性血管舒张，通过激活内皮细胞中的e-NOS磷酸化、PI3K干扰以及L-精氨酸转运等途径[12]。

3.3 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)的发病机制非常复杂，一般认为，过度氧化应激、慢性血管炎症和内皮功能障碍是AS的常见原因。三七可能会减弱动脉粥样硬化是由抗炎或抗氧化特性引起的。三七总皂苷可以剂量依赖性地减轻长期全身炎症，引起的主动脉粥样硬化病变的恶化，这种作用部分归因于肝素后脂蛋白的降低，AS动物模型中脂酶(LPL)活性及IL-18、IL-1β、趋化因子(CCL)2、IL-1α、基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9等多种炎症因子水平的变化[13]。PNS对NF-κB/p65/IκB-α通路和血脂的影响，如血清总三酰甘油、胆固醇和主动脉壁C反应蛋白(CRP)可能是其抗动脉粥样硬化作用的重要机制。单核细胞与肿瘤坏死因子-α粘附可改善诱导的内皮细胞，同时减少细胞间黏附分子(ICAM)-1、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和血管内皮细胞粘附分子(VCAM)-1等表达[14]。此外，三七总皂苷不仅阻断了过高脂肪摄入，而且抑制了酵母多糖A通过抑制FAK磷酸化和整合素家族蛋白诱导AS的发生，也抑制了apoE-/-小鼠AS病变中的RAGE/MAPK信号[15]。PNS对AS的改善作用部分是由肝X受体α(LXRα)的转录上调、NF-κB活性的抑制以及IL-6和MCP-1的降低引起的[16]。

3.4 阿尔茨海默病Rg1能够靶向周围免疫系统，阻断大鼠大脑皮层5-羟色胺(5-HT)代谢转化下游的犬尿氨酸(KA)和犬尿氨酸(KYN)；它还可以将脑源性神经营养因子(BDNF)mRNA转录物正常化，被认为是治疗阿尔茨海默病的一种新方法[17]。Rg1可通过转录因子(SOX)-2上调和星形胶质细胞上调基因(AEG)-1等星形胶质细胞失活，提高认知能力，保护神经干细胞/祖细胞，并通过上调D-氨基半乳糖胺(D-gal)诱导的老年大鼠海马抗氧化酶-谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和下调细胞衰老相关基因，促进神经发育[18]。此外，Rg1减轻了单核细胞介导的Aβ神经毒性中乳酸脱氢酶(LDH)漏出、tau和p-38磷酸化。Rg1还可以改善慢性束缚应激下微管相关蛋白-2(MAP-2)和突触素(SYN)的表达，改善记忆和学习障碍[19]。在大鼠模型中，Rb1逆转了海马区神经炎症介质的一些直接或间接变化。NR1通过应激反应激活MAPK信号通路，显著对抗淀粉样β诱导的神经元损伤[20]。

4 总结

三七在临床上既可以单独用药，也可以作为主要活性成分如血栓通胶囊/注射液应用，安全性较好。既可以口服，也可以静脉注射，根据疾病类型和患者基础状况，遵照医嘱合理应用，避免药物不良反应。三七在临床中已经广泛应用于心脑血管疾病、血栓性疾病的防治、老年退行性疾病、代谢性疾病等，也可以联合西药应用。三七的药理作用不仅在于良好的活血化瘀，还有抗炎、抗氧化、抗缺血等，发挥多靶点、多途径干预疾病的发生和发展。