中草药干预恶性肿瘤患者失眠的研究进展

金嘉悦，马雪娇，任似梦，韩宝瑾，张文政，刘 杰*

(1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学研究生院，北京 100029)

失眠是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍[1]，属中医不寐范畴，主要因肿瘤本身、相关治疗及心理因素等而产生[2]。在恶性肿瘤患者中，发生率达30%～93.5%[3-6]，是普通人群（9%～33%）[4]的3倍，并且具有较重的症状负担[7]。但是通常它被看作为“对癌症诊断或治疗而产生的阶段性反应”或微不足道的副反应，而被患者及医生忽视[8-9]，临床确诊率只有12.8%[5]。

在治疗方面，主要有药物治疗、认知行为治疗、睡眠卫生教育、影响因素的对症治疗等[10]。短、中效的苯二氮卓受体激动剂或褪黑素受体激动剂为首选推荐用药[1]，但由于其产生的疲乏、次日嗜睡、镇静、步态不稳等副作用[1]及后遗效应、停药效应和长期依赖性[11]，常常被患者排斥；在心理治疗方面，有研究表明认知行为疗法是非药物治疗的金标准疗法[12]，但在具体治疗的过程中存在患者依从性差、治疗周期较长、专业人员培养不足[13]、费用昂贵[9]等问题，使得此种方法未广泛应用。在中医治疗方面，外治疗法[14-15]与功法[16]常常被应用于恶性肿瘤失眠的治疗，临床试验研究表明，针灸、推拿、艾灸联合子午流注、穴位贴敷等外治疗法可以改善肿瘤患者的睡眠情况，且不良反应事件报告较少；太极拳等功法在延长睡眠时间、减少觉醒次数等方面与认知行为疗法无组间差异[16]，并且具有更好的推广性及可行性，但较少提及中草药治疗的疗效及安全性。基于此，通过查阅近年来中草药干预恶性肿瘤患者失眠症的相关文献，梳理治疗恶性肿瘤患者失眠的常用药物，并介绍相应的机制研究及临床疗效，为临床治疗及科研提供思路和方向。

1 病因病机

失眠属于中医不寐范畴，其病机主要为阴阳失和，并受卫气影响，“卫气独卫其外，行于阳则阳气盛，不得入于阴，阴虚，故目不瞑”（《灵枢》），故“不寐者病在阳不交阴”，病位在心、脾、肝、肾。癌肿是由血瘀痰湿癌毒相搏结而成[17-18]，可致气血运行不畅，营卫失调，阳不交于阴，发生不寐。由于癌肿本身、相关治疗、心理因素的不同，不同恶性肿瘤患者失眠所属证型不尽相同。相关研究[19-21]表明，恶性肿瘤患者失眠证型分布以心胆气虚证、心阴不足证、心脾两虚证、心肾不交证、肝郁化火证较为多见。基于以上宏观角度下中医理论指导及悠久人用历史经验积累，发展出了天王补心丹、加味归脾汤、孔圣枕中汤、酸枣仁汤等诸多有效方药；并根据失眠症的微观病理生理机制，借助现代科技手段开展单味中草药及药对的药理学研究，深入阐述中草药疗效作用机制。

2 常用中药单味药及药对的干预机制

现有实验研究表明，中药单味药及药对可以增加患者促进睡眠、减弱觉醒。主要通过干预睡眠调节的分子机制影响睡眠，如减少促进觉醒/抑制睡眠物质（去甲肾上腺素等）、增加促进睡眠/抑制觉醒物质（γ-氨基丁酸、5-羟色胺等）的表达与分泌。此外还可以干预上行觉醒系统及腹外侧视前区和中间视前区的神经元启动以调节睡眠-觉醒节律。

2.1 中药单药治疗

2.1.1 石菖蒲—宁心安神 石菖蒲，辛、苦，温，入心经，开心窍，具有宁心安神益智、聪耳明目之功。细辛醚是石菖蒲的主要有效成分[22]，相关研究[23]表明，应用高效液相色谱-电化学检测器观察石菖蒲对小鼠脑组织中单胺类神经递质的影响，结果发现石菖蒲可以降低脑组织中的多巴胺（DA），此外还可以降低大鼠脑组织兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）水平，同时升高抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）水平。从而抑制大脑兴奋性，促进睡眠。

2.1.2 五味子—敛神安五脏 五味子，酸、甘，温，能补益心肾，宁心安神，同时味酸性收敛，精气内守，心神安宁而寤寐有调。木脂素和五味子乙素（SchB）是五味子镇静催眠作用的主要有效成分，Li Ning等[24]的基础实验研究表明，SchB可以增加脑组织和外周血GABA的水平，降低脑组织谷氨酸（Glu）的水平，改变脑组织和外周血γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸（Glu）的比例，从而达到镇静催眠的作用，同时可以上调GABAARα1和GABAARγ2的mRNA表达增加GABA水平。GABA是参与兴奋-抑制调节的物质，当中枢GABA含量增加时，可引起慢波睡眠量增加。

2.2 中药药对治疗

2.2.1 酸枣仁-远志—养心阴，益肝血，交通心肾酸枣仁，味酸甘，性平，入心肝经，酸甘化阴，能养心阴、益肝血，使魂有所归，同时宁心安神；远志，味苦、辛，性平，入心肾经，性善宣泄通达，既能开心气而宁心安神，又能通肾气而强志不忘，善交通心肾、安神定志，双药合参，安神助眠，功效广泛。相关数据挖掘研究表明[25-26]，酸枣仁-远志是支持度最高的常用药对。Hong Luo等[27]通过代谢组学的方法发现酸枣仁和远志配伍的镇静催眠作用可能与脑组织总蛋白中的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺的调节有关，并且有五种与镇静催眠作用最相关的代谢途径，分别是天冬氨酸和谷氨酸的代谢、苯丙氨酸的代谢等。

2.2.2 半夏-夏枯草—调和阴阳 《冷庐医话》引《医学秘旨》言：“盖半夏得阴而生，夏枯草得阳而长，是阴阳配合之妙也”。《重订灵兰要览》中也有“不寐之证，椿田每用制半夏、夏枯草各五钱，取阴阳相配之意，浓煎长流水，竞覆杯而卧”的论述。Yujie Sun等[28]通过予氯苯丙氨酸导致失眠的大鼠模型双夏汤（半夏、夏枯草）水煎液的实验研究发现，双夏汤可以通过增加皮层中5-羟色胺（5-HT）的含量[F（4，55）=12.67）]，降低多巴胺、去甲肾上腺素来减轻氯苯丙氨酸引起的失眠，此外还可以通过增加5-HT1A和5-HT2A受体的表达、降低IL-1，TNF-α[F（5，36）=15.58]的水平来改善睡眠。

2.2.3 黄连-肉桂—交通心肾 黄连，味苦，性寒，泻火力强，尤善清心火，对心经热盛所致的多种疾病均有较好疗效；肉桂，味辛、甘，性大热，能补火助阳，益阳消阴，通血脉，散寒凝；良药合参，寒热并用，相辅相成，有补南泻北，交通心肾之用。洪曹栋等[29]通过对黄连-肉桂的网络药理学分析得出该药对治疗失眠的分子作用机制可能与通过作用于INS、VEGFA以及炎性因子等，调节Toll样受体信号通路、cAMP信号通路、GABA能突触、胰岛素抵抗等有关。黄运芳等[30]对失眠模型大鼠运用交泰丸（黄连、肉桂）治疗后，通过对大鼠的中枢及外周神经递质变化进行的考察发现：交泰丸对大鼠脑组织中5-HT、GABA有明显升高回调作用，以失眠大鼠为对照，予交泰丸之后肾上腺素（E）、谷氨酸（Glu）、多巴胺（DA）、Ach等神经递质水平也基本呈现降低趋势，以肝脏、肾上腺和脑组织最为显著。

2.2.4 酸枣仁-五味子—养阴血，敛精气 酸枣仁，味酸甘，性平，入心肝经，酸甘化阴，能养心阴、益肝血，使魂有所归，同时宁心安神；五味子，酸、甘，温，能补益心肾，宁心安神，同时味酸性收敛，精气内守，心神安宁而寤寐有调；双药合参，心肝肾同调，具有良好的除烦安神的功效。高家荣等[31-32]建立氯苯丙氨酸导致失眠的大鼠模型并予酸枣仁及五味子提取物1周后观察大鼠下丘脑发现：大鼠下丘脑中GABA、5-HT、IL-Iβ含量明显增加（P＜0.05或P＜0.01），5-HT1A受体mRNA表达上升，Glu、DA、去甲肾上腺素（NE）含量明显降低（P＜0.05或P＜0.01），且醇水双提物中、高剂量组（8 g·kg-1、16 g·kg-1）均能延长睡眠时间，说明酸枣仁—五味子具有明显的镇静催眠作用，其机制可能与调节大鼠下丘脑的神经递质有关。

3 中药方剂治疗

中药方剂治疗恶性肿瘤失眠患者常常以心、肝、脾、肾为切入点，养血安神降虚火，交通心肾，调整阴阳，而使寤寐有调。现有中药复方治疗恶性肿瘤患者失眠研究表明[9,33-35]，中药复方可以提高患者睡眠质量、改善日间嗜睡、疲乏等失眠相关症状、缓解焦虑、抑郁不良情绪、提高生活质量，且不良反应报告很少。

3.1 天王补心丹—养心血，载心神，降虚火

天王补心丹由酸枣仁、柏子仁、人参等共14味药组成，诸药合参，心之气血充盈，以载心神，而不受虚火所扰，则寤寐调和。Moon Sun-Young等[9]通过随机对照开放标签试验比较分析天王补心丹与认知行为疗法，探究天王补心丹治疗肿瘤患者失眠症状的可能性，试验组（n= 11）予天王补心丹每日1次，连续服用4周，对照组（n= 11）4周内进行4次认知行为治疗，结果显示治疗组与对照组在降低失眠严重程度指数（ISI）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、Epworth嗜睡量表（ESS）评分、简明疲劳量表（BFI）评分、EQ-5D-5L评分上无差异，但治疗组平均差异高于对照组；焦虑自评量表（SAS-K）评分存在差异，治疗组评分显著低于对照组[治疗组前后差异=-7.5（-9.0～-4.0），对照组前后差异= 2.0（-2.0～5.0）P= 0.0069]，未见不良反应事件报告。

3.2 加味归脾汤—心肝脾共调，神魂魄共养

加味归脾汤是归脾汤、小柴胡汤和逍遥散三方化裁而来，三方加减合用具有疏肝清热、养心健脾安神的功效，方药以甘温为主，重在补脾养心生血，轻苦寒以疏肝清热安神，总之心、肝、脾三脏共调，神、魂、魄三神共养。Jee Young Lee等[33]通过2周的随机前瞻性、等待治疗对照、开放标签临床试验探究加味归脾汤治疗肿瘤患者出现失眠的安全性及疗效分析，试验组（n= 15）予加味归脾汤每日3次，并进行睡眠卫生教育，结果显示试验组与等待治疗对照组（n= 15）相比 ISI（-5.5±4.4 vs 0.1±1.1，P＜0.001）、BFI（-0.8±0.8 vs 0.0±0.3，P= 0.002）评分显著降低，贝克抑郁自评量表（BDI）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）无显著变化，30名受试者中试验组有2例患者报告了不良反应事件，包括轻度消化不良和轻度水肿。

3.3 孔圣枕中丹—养阴潜阳，交通心肾

孔圣枕中丹由龟甲、龙骨、石菖蒲、远志组成，四药合参，肾气充，志气盛，上交于心，心宁而神安。王珺等[34]采用随机对照方法观察孔圣枕中丹配方颗粒对肿瘤患者心肾阴虚型失眠症状的影响，予试验组（n= 30）孔圣枕中丹配方颗粒，每日早、晚餐后30 min服用，对照组（n= 30）每晚口服1 mg舒乐安定，连续治疗28 d，结果显示与对照组比较，孔圣枕中丹颗粒治能够明显改善患者PSQI、中医证候积分（P＜0.001），第14天、第28天与第1天以及第14天与第28天PSQI各单项积分比较，除第14天与第28天睡眠效率比较P＞0.05，其余各项比较均具有统计学意义（P＜0.001）。

3.4 酸枣仁汤—补血行血，养阴清热

《金匮要略》有言：“虚劳虚烦不得眠者，酸枣仁汤主之”，酸枣仁汤兼有补血、行血、养阴、清热之功效，虚热清而无以扰神，阴血充，运行畅，以阴阳调和，神魂有依而安。王思宇等[35]通过前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行试验研究观察酸枣仁汤治疗原发性肝癌患者肝血不足型失眠的临床疗效及对其神经—内分泌—免疫网络的调节作用，予治疗组（n= 34）酸枣仁汤颗粒剂，每次1包，每日2次，每日早饭前及晚睡前30 min水冲服，连续28 d，发现治疗组总有效率88.2%，安慰剂组（n= 33）总有效率27.3%，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组治疗后PSQI总分[7.50（9.00，6.00）]较对照组 [13.00（15.00，11.50）]及治疗前[14.00（14.00，11.00）]显著降低（P＜0.05），PSQI各成分评分、中医证候评分、SDS、SAS治疗后与治疗前及对照组相比亦显著降低（P＜0.05），各评分治疗前后差值大于对照组（P＜0.05）。实验应用血常规、肝肾功能检查进行安全性评价，结果显示治疗前后组内比较，治疗组 Hb、PAB 显著升高（P＜0.05），对照组各指标差异均无统计学意义（P＜0.05）；治疗组 Hb、PAB 治疗前后差值较对照组显著增加（P＜0.05），余未见异常。

4 总结与展望

从现有基础研究来看，中药及药对可通过干预睡眠-觉醒调节的神经网络及分子机制，改善小鼠中枢及外周神经递质水平，需要进一步开展中草药治疗失眠量效关系及作用机制的研究，为临床研究和新药研发提供更多依据。此外，患有失眠的肿瘤患者常常会出现抑郁、焦虑、疲乏、疼痛等伴随症状[6,36]而形成症状群，在研究中草药治疗失眠机制的同时，注重中药复方配伍治疗失眠及其伴随症状群的作用和机制探索，有助于发挥中草药多靶点治疗优势，阐释中药复方配伍科学内涵。

除前文提到的经典方剂，还有加减补阳还五汤[37]、归脾汤加减[38]、扶正合胃合剂[39]运用于恶性肿瘤相关失眠的临床试验研究，均报告出较好的临床疗效。现有临床试验研究数据显示，中草药对恶性肿瘤失眠患者睡眠质量、入睡时间、睡眠时间均有明显改善，睡眠障碍及日间障碍评分也有所降低[34-35]，同步改善失眠症状群中其他相关症状，如抑郁、焦虑等，不良反应事件报告较少[33]。但是研究者出于对失眠的疾病属性及症状属性的不同考虑运用了不同的纳排标准，如：《中国精神障碍分类与诊断标准（第三版）》（CCMD-3）[34]、PSQI[33]、ISI[9]等，疗效评价标准也不尽相同，增加了不同方剂疗效对比的难度。有相关研究[40]表明，总体睡眠质量与多导睡眠监测(PSG)定义的睡眠测量指标无关，因此睡眠质量及其相关症状、指标评价过程需要主、客观评价相结合[40-45]，特别是对于中草药临床试验研究的设计，患者报告结局指标尤为重要[46]。《中国失眠障碍诊断和治疗指南》中指出，关于失眠的中药治疗，中药服用时间应在午饭和晚饭后0.5～1 h，由于失眠症状的特殊性，在试验研究过程中更应关注服药时间。此外，通过总结现有中草药干预肿瘤患者失眠的临床试验研究发现，较少存在关于肿瘤患者失眠中草药治疗后的随访，因此在研究过程中，定期进行临床症状评估[47]并结合治疗后的随访，可以探索中医药治疗失眠疗效持续时间，有助于中医药防治失眠优势的科学评价。