卵巢癌并发静脉血栓栓塞症的临床研究进展

刘晨雾，夏蕾蕾，徐明娟

海军军医大学（第二军医大学）第一附属医院妇产科，上海 200433

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是恶性肿瘤患者常见的并发症，是仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二大原因［1-2］。深静脉血栓形成和肺栓塞是VTE 在人体不同部位和不同疾病发展阶段的不同表现。VTE 是妇科恶性肿瘤治疗过程中最常见、最严重的并发症之一，其在妇科恶性肿瘤中的发生机制相似，但在不同病理类型的妇科恶性肿瘤中，VTE 的发生率、相关危险因素都各不相同［3］。卵巢癌是VTE 发生率较高的妇科恶性肿瘤，VTE 可缩短患者生存时间，增加短期死亡率，并给患者及其家庭造成经济负担［4］，因此正确识别VTE 发生的危险因素并及时采取防治措施对改善卵巢癌患者预后至关重要。本文主要就卵巢癌患者发生VTE 的高危因素、风险评估模型及防治措施作一综述。

1 卵巢癌并发VTE 的发生率

卵巢癌并发VTE 的发生率差异性较大，文献报道其发生率为2.85%～42%［5-6］，这可能是由于研究群体数量、种族、地区差异及研究方法不同所致。一项有关美国2005 年至2014 年癌症相关VTE发生率的大型回顾性研究显示，在1.57 亿研究人群中卵巢癌并发VTE 的发生率较高（2.85%），仅次于胰腺癌（7.22%）、直肠癌（4.81%）及肾盂癌（4.19%）［5］。Goff等［6］的研究中纳入1982 年至1992 年诊断为卵巢透明细胞癌Ⅲ期患者共24 例，发现有10 例（42%）患者在治疗期间发生VTE。

2 卵巢癌并发VTE 的危险因素

VTE 发生的危险因素最早由Virchow 提出，即血栓形成的Virchow 三要素，包括血液瘀滞、血管内皮细胞或血管壁受损及血液高凝。发生VTE 的卵巢癌患者与肿瘤自身、肿瘤的相关治疗措施及患者自身基本情况等因素相关，这些因素与Virchow三要素紧密相连。

2.1 肿瘤自身危险因素恶性肿瘤本身便是VTE发生的危险因素。有研究显示，恶性肿瘤患者发生VTE 的风险至少是普通人群的7 倍［7］。一项有关妇科肿瘤患者并发VTE 的研究提示妇科恶性肿瘤患者VTE 的发生率为4.2%（36/853），但在良性肿瘤患者中VTE 发生率仅为0.2%（2/1 121）［8］。产生这种差异的原因主要与组织因子（tissue factor，TF）和癌症促凝素（cancer procoagulant，CP）有关［9］。卵巢癌细胞通过合成与分泌CP 及诱导凝血因子Ⅱ的表达启动凝血机制，从而促进血栓形成［10］。文献报道妇科恶性肿瘤深静脉血栓形成的患者血浆中TF 和组织因子途径抑制物1（tissue factor pathway inhibitor 1，TFPI-1）水平显著升高［11］，而Cohen 等［12］发现在卵巢透明细胞癌和高级别浆液性卵巢癌患者中，血浆TF 水平在VTE 组和非VTE组无显著差异。因此TF 及TFPI-1 是否促进了卵巢癌患者VTE 的发生仍有待进一步探索。而且有部分恶性肿瘤患者以血栓为首发症状，2 项大型回顾性分析结果表明在确诊VTE 的第1 年内，恶性肿瘤发生率显著增加，其中前列腺癌（13.5%）最常见，其次是肺癌（10.5%）、结肠癌（8.6%）、胰腺癌（7.3%）、胃癌（5.9%）及卵巢癌（5.6%）［13-14］，表明恶性肿瘤与VTE 的发生互为危险因素。

卵巢肿瘤发生血栓的主要危险因素包括肿瘤病理分型、肿瘤部位、肿瘤大小以及肿瘤分期等。多项有关恶性肿瘤并发VTE的风险因素研究指出，VTE 在卵巢癌中的发生率较高［15-18］，尤其是在卵巢透明细胞癌Ⅲ期患者中，VTE 发生率可高达42%［6］。低分化卵巢癌及晚期卵巢癌发生VTE 的风险更高［16-17］，Saadeh 等［16］发 现 在 发 生VTE 的33 例（33/344）卵巢癌患者中，低分化卵巢癌患者有26例，Ⅲ～Ⅳ期患者有29 例。此外有研究表明合并大量腹水或肿瘤直径大于10 cm 是卵巢癌患者术前发生VTE 的独立危险因素［19］，这主要是由于盆腔含有丰富的血管，形成静脉丛，大量积液或巨大肿瘤可能会压迫盆腔血管导致盆腔血流瘀滞，静脉回流受阻，血液黏稠度增加，进而导致VTE 形成。

2.2 治疗相关危险因素卵巢癌的主要治疗方式为手术治疗，并辅以放疗、化疗等综合治疗，但对一些手术较困难和基础状态差难以耐受手术的患者可先行新辅助化疗。

对于恶性肿瘤患者，手术治疗本身可能也是导致VTE 发生的危险因素［20-22］，这主要与血管损伤有关。手术可损伤血管内皮，诱导TF 的释放，激活凝血级联反应［23-24］。有研究表明手术对血管的损伤可使VTE 风险增加5.9 倍［25］；手术时长、手术方式是影响妇科恶性肿瘤手术患者并发VTE 的独立危险因素［26］；手术时间超过150 min 是卵巢癌患者术后发生VTE 的独立危险因素［19］。手术时间长意味着麻醉时间较长，麻醉药物在使患者全身肌肉松弛的同时也可影响下肢血液流动速度，导致血液瘀滞进而增加VTE 的发生概率。一项纳入8 407 例妇科恶性肿瘤术后患者的回顾性研究发现，盆腔淋巴结清扫术后VTE 的发生率更高［27］。Saadeh 等［16］则根据卵巢癌手术复杂程度（包括有无进行盆腔淋巴结清扫及大网膜、小肠大肠的切除等）对患者进行分组统计，结果显示手术复杂程度低组和中高组患者VTE 的发生率分别为2.7%（3/113）、12.4%（25/202），两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。王红梅［28］的研究表明开腹手术和中心静脉置管可能是卵巢癌并发VTE 的危险因素。此外，术后的长期卧床也可导致静脉血流淤滞进而增加VTE 的发生风险，是卵巢癌患者发生VTE 的独立危险因素［29］。

化疗也是妇科恶性肿瘤发生深静脉血栓的高危因素。研究表明12.6%的恶性肿瘤患者在开始化疗后的1 年内即发生了VTE，但未接受化疗的恶性肿瘤患者VTE 的发生率仅为1.4%，特别是在卵巢癌患者中，化疗组的VTE 发生率为11%［30］。这主要是由于化疗药物造成了血管内皮细胞损伤，增加了促凝物质的释放及抗凝物质的破坏，TF 的表达与活性增强；此外化疗可导致瘤体坏死及组织损伤，引起的肝细胞损伤亦可影响抗凝物质的合成，从而增加血栓形成的风险［31］。也有研究表明晚期卵巢癌患者接受新辅助化疗时发生VTE 的风险较高。一项有关接受新辅助化疗的晚期卵巢癌患者的研究结果显示，230 例晚期卵巢癌患者中发生VTE 者63 例，其中16 例（7.7%，16/208）VTE 发生于新辅助化疗过程中［32］。同时，新辅助化疗患者大多通过外周置入外周中心静脉导管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）进行全身静脉化疗，这可能也增加了VTE发生风险。化疗药物类型可能也会影响VTE 的发生率，一项回顾性研究发现卡铂＋紫杉醇组患者（26 例）均未发生VTE，但卡铂＋紫杉醇＋贝伐珠单抗组患者（31 例）共有5 例发生（P＝0.03），结果表明贝伐珠单抗在一定程度上可增加卵巢癌患者发生深静脉血栓的风险［33］。

放疗可在一定程度上导致血管内皮细胞损伤，促进细胞因子释放，引起血小板及白细胞聚集，增加VTE 发生率。一项纳入9 284 例恶性肿瘤并发VTE 患者的大型队列研究表明，1 202 例（13%）患者在放疗后发生了VTE［34］，并且接受放疗的患者在接受抗凝治疗期间仍有更高的肺栓塞复发风险。而Yuk 等［35］则发现接受放疗的卵巢癌患者发生VTE 的风险反而降低。

2.3 患者相关危险因素VTE 的发生率存在种族差异，这可能与饮食习惯有关，亚洲人的VTE 发病率约为高加索人的1/10［36］。尽管亚洲人的VTE 发生率低于西方国家，但其处于逐年上升趋势［37］。年龄也与VTE 的发生有关，老年人群的VTE 发生率较高，80 岁以上人群VTE 的发生率是15 岁以下人群的80 倍［38］。多项研究表明，在卵巢癌患者中年龄＞60 岁是VTE 发生的独立危险因素［39-40］。研究表明体重与VTE 的发生呈正相关，Saadeh 等［16］在对344 例卵巢癌患者为期5 年的研究中发现，肥胖是卵巢癌患者发生VTE 的独立危险因素。遗传性特征如凝血酶原20210A 突变、因子Ⅴ莱登突变也是VTE 发生的危险因素，但其好发于高加索人，亚洲人突变率较低［24］。

一项包括13 031 例卵巢癌患者的大型队列研究表明除了肿瘤类型和分期，患有2 种或2 种以上的慢性合并症（糖尿病、高血压、慢性肾病、慢性肝炎及结缔组织病、慢性肺病及心脏疾病等）也是导致VTE 发生的危险因素［41］；Zhang 等［19］通过对388 例卵巢癌患者的回顾性研究发现，合并心血管疾病是卵巢癌患者术前发生VTE 的风险因素。但也有部分研究认为高血压、糖尿病、心血管疾病等与卵巢癌并发VTE 无关［42］。

D-二聚体是目前公认的用于筛查VTE 的指标，其水平的升高反映了体内凝血及纤溶活性增强，当D-二聚体＜0.5 μg/mL 时可排除VTE。一项有关国内卵巢癌围术期发生VTE 风险因素的研究指出，D-二聚体＞0.5 μg/mL 是VTE 发生的独立危险因素［19］。Satoh 等［43］则指出应将D-二聚体＞1.5 μg/mL 作为卵巢癌发生VTE 的筛选指标。此外，术前血小板计数＞300×109/L、较高的CA125 水平也与VTE 的发生有关，当CA125＞500 IU/mL 时，VTE 的发生风险增加4.4 倍［17,19］。

3 VTE 风险评估模型

国内外已建立多种VTE 风险评估模型，目前的风险评估模型包括团体和个人2 种。团体风险评估模型主要是美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南，个人风险评估模型包括Caprini 血栓评估模型［44］、Autar血栓风险评估量表［45］、Padua 预测评分表［46］、Khorana 风险评分［47］等，不同种类的风险评估表适用范围不同。Autar 血栓风险评估表对骨科患者有较强的针对性，但对其信效度的研究较少，近年研究表明其可对骨关节置换患者发生深静脉血栓的风险进行有效的风险等级评估［48-49］，该VTE风险评估模型目前已在国内逐步推广使用。Padua 预测评分表适用于对内科住院患者的VTE风险评估，但其来源于意大利的一项单中心研究，在1 180 例研究对象中仅38 例发生深静脉血栓，鉴于发生深静脉血栓的病例数较少，其有效性仍需大型研究进一步验证［50］。肿瘤患者VTE 风险评估国外最常用的是Khorana 风险评分，其基于5 个危险因素（肿瘤类型、化疗前血小板计数、化疗前血红蛋白水平或促红细胞生长因子的使用、化疗前白细胞计数和BMI）将患者分为低危、中危和高危，但主要预测因子是肿瘤类型，它更适宜选择出VTE 风险最高的肿瘤类型，而不是VTE 风险最高的恶性肿瘤患者［51-52］。国内的VTE 风险评估以Caprini 血栓评估模型应用最为广泛，相关研究表明Caprini 血栓评估模型对妇科肿瘤患者具有良好的预测效果，可以作为妇科肿瘤患者VTE 个体化预防的评估工具［53-54］。此外，Gerotziafas 等［55］提 出COMPASS-CAT（Prospective Comparison of Methods for thromboembolic risk assessment with clinical Perceptions and AwareneSS in real life patients-Cancer Associated Thrombosis）评分模型，该研究为多中心前瞻性临床试验，共纳入1 023 例乳腺癌、直肠癌、肺癌及卵巢癌患者，通过对Khorana 风险评分表进行改良，构建了新的评分模型，能够对乳腺癌、直肠癌、肺癌及卵巢癌并发VTE 的风险进行更准确的评估，但目前尚缺乏对该模型的验证，因此未能在临床广泛应用。

4 卵巢癌并发VTE 的预防

研究表明VTE 可增加卵巢癌患者的死亡率［56］，降低患者生存期［16］。2021 版美国国立综合癌症网 络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）癌症相关VTE 指南中提出，建议对所有住院治疗的癌症患者进行VTE 预防［57］。由于卵巢癌患者普遍处于血液高凝状态，其在治疗前的VTE发生率较高，因此对卵巢癌患者VTE 的预防应从术前或新辅助化疗前开始。对卵巢癌患者来说，准确的危险因素分层对正确的血栓预防至关重要，临床上可应用Caprini 血栓评估模型对发生VTE 的风险度进行评分，对患者实施VTE 个体化预防方案以降低VTE 发生率。董琴晖等［58］比较了利伐沙班联合抗血栓压力泵和仅使用利伐沙班对行肿瘤细胞减灭术治疗的晚期卵巢癌患者VTE 的预防效果，发现利伐沙班联合抗血栓压力泵可以有效预防VTE 的发生。目前临床应用的抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素及磺达肝癸钠等，低分子肝素为首选，有研究证明应用低分子肝素能够有效降低卵巢癌并发VTE 的发生率并能改善血液高凝状态［59］，减少血栓复发而不增加出血风险［55］，从而提高临床疗效。还有研究显示，低分子肝素联合减压弹力袜可降低卵巢癌术后VTE 发生率［60］。

5 小结与展望

由于患者自身、肿瘤以及治疗方案等多种因素的影响，卵巢癌患者普遍为血液高凝状态，是VTE 高发人群。卵巢透明细胞癌并发VTE 的发生率高于其他病理分型卵巢癌，卵巢癌的分期、病理分化程度、有无慢性并发症以及手术、放化疗也均为VTE 发生的危险因素。卵巢癌并发VTE 的预后相对差，因此应尽早准确地进行血栓风险评估并及时干预。目前卵巢癌并发VTE 的评估手段及其有效性、防治措施仍需要进一步研究。在大部分试验中，血栓预防是从术前开始，但目前尚缺乏对卵巢癌患者术前与术后应用低分子肝素的安全性研究；低分子肝素能否有效改善卵巢癌并发VTE 患者的预后有待进一步探索。同时应重新确立VTE 血液筛查指标范围，以降低成本及提高准确率。相信随着相关研究的深入，将有效预防卵巢癌患者VTE的发生及改善患者预后。