症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄诊疗进展

徐义帆 许璟

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是导致缺血性卒中的主要原因之一，而缺血性卒中具有较高的致残率及致死率[1]。长期以来，临床上治疗ICAS的方式以口服抗血小板药物、控制危险因素（如高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等）为主，尽管这对降低ICAS患者的卒中发生率具有一定作用，但临床实际疗效并不能令人完全满意，特别是存在不稳定斑块和血流动力学性脑缺血事件的患者[2]。WASID研究结果显示，颅内动脉狭窄率≥70%、近期发生过卒中或短暂性脑缺血发作的患者后续发生复发性卒中的风险很高[2]。SAMMPRIS研究显示，高危ICAS患者行支架植入术后的疗效并不优于积极药物治疗，且术后30 d并发症发生风险更高[2]。随着技术的进步，利用辅助检查更准确地选择合适的ICAS患者行外科治疗，可能会有更好的效果。因此，本文从ICAS的病因、诊断方法、治疗方法等方面对ICAS诊疗进展作一综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 ICAS的病因

在国内，约46.6%的卒中是由于ICAS引起的[3]。研究表明，与ICAS发生相关的因素包括种族、高龄、基础疾病（高血压、2型糖尿病、高脂血症、代谢综合征等）、吸烟、缺乏运动等[4]。不同种族人群的ICAS患病率存在差异，原因主要是生活方式、遗传易感性和环境因素不同[5]。相关研究表明，部分ICAS患者同时患有颅外动脉狭窄或心房颤动，其中韩国一项针对非瓣膜性心房颤动患者的研究发现，9.6%的患者同时患有ICAS（腔内狭窄率＞50%）。但ICAS与心房颤动的具体关系并未得到进一步证实。

2 ICAS的诊断方法

2.1 CT血管造影（CT angiography，CTA）CTA在诊断ICAS方面具有较高的准确性，特别是对狭窄率＞50%的病变具有较高的灵敏度和特异度。Safain等[6]对超高分辨率C型臂锥形束CTA、数字减影血管造影、3D旋转血管造影评估血管狭窄和斑块形态的效能进行比较，结果显示超高分辨率C型臂锥形束CTA虽然在病变狭窄程度的测定上有所不足，但在评估斑块形态的分辨率方面优于其他两种方式[6]。这提示CTA检查在评估病变组织方面具有一定的优势。

2.2 血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）相较于CTA，IVUS能早期识别病变血管壁的特征及尺寸，而且对于动脉夹层假腔血流的鉴别也十分灵敏。通过观察再狭窄病变的结构和形态学特征，IVUS能有效评估支架置入的可行性。但是目前IVUS用于ICAS仍缺乏大规模前瞻性的临床研究支持。

2.3 高分辨率磁共振管壁成像（high resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HR-VWI）HRVWI的出现，使得对颅内血管壁进行无创高分辨率成像成为了可能。近年来随着组织病理学的发展，血管壁成像在动脉粥样硬化性疾病诊断中的作用被显现出来。传统观点认为，血管内皮功能障碍在动脉粥样硬化形成与发展中起主要作用；而较新的观点认为，滋养血管和血管外膜具有同样重要的作用。而粥样硬化斑块和增厚的血管壁在HR-VWI上可表现出特定的影像学特征，在颅内动脉中，粥样硬化斑块往往与管腔狭窄、斑块内出血有关。HR-VWI通过展现狭窄血管壁的受累方式（同心受累或偏心受累）以及病变强化的模式，能够将斑块狭窄与夹层、血管炎、烟雾病和可逆性脑血管收缩综合征等其他疾病造成的血管狭窄相鉴别[7]。

相对于传统的IVUS，HR-VWI不仅能更准确地评估管腔直径，还能检测到血管壁的改变，同时对粥样硬化斑块具有较高的灵敏度，故能在明显狭窄形成前发现异常改变。对于表现出缺血症状的ICAS患者，HR-VWI上表现出斑块强化、正性重塑（血管壁增厚）、T1高信号、斑块表面不规则是高危斑块的特征。这对于斑块破裂引起急性缺血性症状风险的提前评估具有一定的价值，但是由于破裂斑块引发症状后，强化程度往往会有不同程度的减弱[8]，故HR-VWI对短暂性缺血发作或缺血性脑卒中患者的事后诊断和病因斑块的定位效果如何，仍有待进一步研究明确。

2.4 光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）OCT是利用近红外线以及光学相干涉原理对生物组织进行成像的方法。在冠状动脉领域，OCT被证实能鉴别斑块破裂、纤维帽、血管内血栓和薄帽纤维动脉粥样硬化等不同类型的病变，并能预测斑块进展的风险，以指导临床决策。相关研究表明，在ICAS诊断中应用OCT具有可行性。2021年某前瞻性研究对7例椎基底动脉狭窄接受Apollo支架置入术的患者应用OCT进行随访观察，发现大的钙化斑块与支架内狭窄存在相关性[9]。另一项回顾性研究利用OCT检查33例症状性ICAS患者的36个病变，结果显示准确性为0.818[10]。这证明OCT检查ICAS是安全、可行的，且有一定的准确性，它在评估斑块形态、病变类型方面具有独特的优势[11]。

2.5 血流动力学检查 关于动脉粥样硬化性疾病的血流动力学研究最先是在冠状动脉领域。而在颅内动脉狭窄领域，随着无创血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）技术的出现，如时间飞跃法磁共振血管成像等，使得临床大规模检测FFR成为了可能。

在时间飞跃法磁共振血管成像检查中，血管内信号强度与血流速度相关，因此发生血管狭窄前后的信号强度比值能用来评估狭窄动脉远端灌注受损情况。一项使用时间飞跃法磁共振血管成像测量信号强度比值来近似计算FFR的研究中，发现远/近信号强度比值＜0.9与受累区域发生卒中高度相关（OR=5.2）[12]。但另一项回顾性研究发现仅40%患有严重ICAS的患者存在信号强度比值异常[13]，这表明FFR可能更适合ICAS的筛查。

壁面剪切应力（wall shear stress，WSS）定义为血流作用于血管壁单位面积上的切向力，一般基于CTA、MR血管造影或3D数字减影血管造影检查得出。某研究检测并计算了245例患有症状性中重度ICAS患者发生血管狭窄前后的压力差和WSS比值，结果显示较低的压力差（HR=3.16）、较高的WSS比值（HR=3.05）是卒中复发的危险因素，而两种情况都有的患者卒中复发风险更高（HR=7.52）[14]。但目前关于血流动力学与ICAS的关系仍缺乏大规模的临床研究，且血流动力学检查也尚未用于临床ICAS诊疗。

3 ICAS的治疗方法

3.1 降脂治疗 他汀类药物是HMG-CoA还原酶的抑制剂，能减少胆固醇的合成，降低血胆固醇水平。相关研究发现，大剂量他汀类药物能有效稳定颅内责任斑块[15]。Zhou等[14]还发现，对于ICAS相关性卒中患者，大剂量他汀类药物治疗不仅能减缓斑块的进展，还能减少狭窄动脉区域大脑皮质的大面积慢性缺血性改变。

然而，在接受他汀类药物治疗的患者中，卒中风险仍然存在，其中甘油三酯水平升高是发生缺血性事件的一个独立预测因子。对于血清甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平较高的动脉粥样硬化患者，贝特类药物治疗有助于减少其主要不良心血管事件的发生。但近期一项随机试验结果表明，在他汀类药物联合贝特类药物治疗中，贝特类药物并不具有降低主要不良心血管事件风险的独立作用[16]。

3.2 抗血小板治疗 WASID研究证实阿司匹林比华法林更安全，而且在预防ICAS患者复发性卒中方面也毫不逊色。此外，抗血小板药物无需长期监测凝血功能，也更适合临床使用。

氯吡格雷能不可逆抑制二磷酸腺苷P2Y12受体，从而抑制血小板聚集。CHANCE研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林治疗ICAS患者，其复发性卒中发生率明显低于仅阿司匹林治疗的患者（P＜0.01），且严重出血事件发生率两者相当（P＞0.05）[17]。然而，双联抗血小板治疗的持续时间应＜90 d，否则会增加出血风险。POINT研究显示，双联抗血小板治疗组患者90 d内缺血风险明显降低，但严重出血风险升高[18]。相较于CHANCE研究结果，学者认为双联抗血小板治疗持续时间延长导致了更高的出血风险（90 d比21 d）。因此，将双联抗血小板治疗持续时间控制在21 d，或许是一种更合理的选择[17]。

替格瑞洛能可逆性拮抗P2Y12受体，起效快且停药后血小板功能恢复更快[19]。PRINCE研究发现，替格瑞洛联合阿司匹林治疗在降低90 d血小板反应性方面优于氯吡格雷联合阿司匹林治疗，在CYP2C19*2、CYP2C19*3功能丧失等位基因的携带者中尤为明显[19]。由于中国人群CYP2C19*2、CYP2C19*3功能丧失等位基因携带率较高，故替格瑞洛对于氯吡格雷慢代谢的卒中患者是一种有效的替代药物。

西洛他唑是一种磷酸二酯酶-3抑制剂，不仅能抑制血小板聚集，还可以扩张动脉。有研究表明，西洛他唑比阿司匹林更安全、有效。Toyoda等[20]研究发现，西洛他唑联合阿司匹林治疗能降低ICAS相关卒中患者发生主要不良心血管事件和无症状脑梗死的风险（均P＜0.05），特别在高风险患者中，联合治疗预防复发的效果明显优于仅阿司匹林治疗，且不增加出血风险。这一良好的效果可能与西洛他唑的多效作用有关，如改善血管内皮功能、舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖和血管炎症。

3.3 血管内介入治疗 对于颅内主要动脉狭窄程度较高（狭窄率70%~99%）的ICAS患者，即使接受合适的药物治疗，其卒中复发率依然居高不下[4]，因此需要采取血管内介入治疗，以改善局部血流条件。

3.3.1 球囊扩张血管成形术 20世纪80年代，球囊扩张血管成形术被首次用于ICAS患者。一项前瞻性试验结果显示，24例症状性ICAS患者应用Gateway装置（Stryker Neurovascular）和半顺应性心脏血管成形术球囊（miniTrek，Abbott）进行次全血管成形术，结果发现所有患者30 d内均未发生缺血性事件，随访1年发现仅1例患者发生卒中[19]。Stapleton等[21]纳入9项研究共395例接受次极大血管成形术治疗的ICAS患者进行Meta分析，结果发现30 d内不良事件（卒中或死亡）发生率为4.9%，超过30 d的不良事件发生率为3.7%。Kadooka等[22]比较了次极大血管成形术与SAMMPRIS研究关于支架治疗的疗效数据，共纳入25项研究74例患者，结果发现接受球囊血管成形术治疗的患者晚期缺血性事件和血管再狭窄的发生率较低，但在围术期不良事件发生率方面并不低于支架血运重建。

为了改善球囊扩张血管成形术用于ICAS患者治疗的效果，药物涂层球囊被设计为外层涂有抗细胞增殖药物。当球囊扩张时，药物将从球囊表面渗透到动脉壁中，并抑制内皮细胞的增殖。对于颅内狭窄的患者，临床上早期开展颅内球囊扩张血管成形术所使用的装置是SeQuent Please装置，起初是为了冠状动脉狭窄而研发的。对于主动脉和颅内脉管系统高度迂曲的ICAS患者而言，SeQuent Please装置的灵活度不足，可能导致4%~14%的手术失败率。一项回顾性研究对30例症状性和严重狭窄（狭窄率＞70%）或脑动脉慢性闭塞的ICAS患者使用SeQuent Please装置开展球囊扩张血管成形术，结果显示住院期间发生卒中2例（6.7%），随访期间出现血管再狭窄1例（3.2%），这证实了药物涂层球囊治疗ICAS的有效性和安全性[23]。SeQuent Please NEO是SeQuent Please的下一代产品，具有更好的灵活度和更小的球囊尺寸，有利于术者在颅内动脉系统内进行操作。Gruber等[24]对10例症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%）的患者应用SeQuent Please NEO开展球囊扩张血管成形术，结果显示治疗过程中未发生手术失败，治疗后患者病变动脉残余狭窄率为50%，这表明SeQuent Please NEO装置治疗ICAS是安全、可行的。Neuro Elutax SV是一种紫杉醇涂层的药物涂层球囊，球囊表面由复杂的3层基质组成，允许药物均匀地释放并防止摩擦效应（通过密封层避免在与外周血管的摩擦中丢失紫杉醇），并且专门是为了颅内血管介入而设计的[25]。Gruber等[26]回顾性分析了19例症状性颅内高度狭窄（狭窄率＞70%）患者应用Neuro Elutax SV药物涂层球囊与Wingspan支架系统治疗的疗效，结果显示Elutax SV治疗组患者在复发性缺血性事件发生率、残余狭窄程度方面均优于Wingspan组（均P＜0.05），但在安全性方面两者无明显差异（P＞0.05）。Neuro ELUTAX“3”是Neuro Elutax SV的下一代产品，具有经改良的、由三维葡糖醇形成的表层覆盖药物涂层[25]。到目前为止，还没有关于Neuro ELUTAX“3”球囊扩张血管成形术的大型高质量研究。

3.3.2 支架重建血流治疗 2005年Wingspan自膨支架（Stryker Neurovascular）获得美国食品药品监督管理局批准，用于治疗狭窄率50%~99%且药物治疗过程中发生缺血性事件的ICAS患者。一项前瞻性研究使用Wingspan自膨支架治疗并随访100例90 d内出现过缺血性症状且狭窄率＞70%的ICAS患者，并将其结果与WASID研究中抗血小板治疗组进行比较，结果发现支架治疗组患者1年预后更好[27]。但也有研究结论并不支持支架治疗[4]，原因可能是患者动脉狭窄程度普遍更高，且发生缺血性事件后过早进行治疗，处于应激期的患者斑块不稳定且血栓风险更高。后续美国食品药品监督管理局将自膨支架用于治疗ICAS狭窄患者的标准从“狭窄率＞50%”修改为“＞70%”，临床表现标准从“发生过1次卒中或短暂性脑缺血发作”修改为“至少发生过2次卒中，且要求支架治疗至少在发病8 d后，患者入组时改良Rankin量表评分≤3分”。WEAVE研究根据新标准招募并治疗了152例患者，术后观察72 h发现2.6%的患者发生不良事件（死亡或非致死性卒中）[28]。但考虑到该研究过程中操作者水平相对较高（平均做过37台Wingspan支架置入术），且术后随访时间短，实际临床效果能否达到该水准仍存在疑问。WOVEN研究评估了WEAVE研究中129例患者术后1年随访期间的不良事件发生率，结果发现5.4%的患者发生卒中，但均未死亡[29]。以上研究结果表明，严格选取合适的患者加上经验丰富的介入医生操作，Wingspan支架治疗ICAS患者是安全、可行的，但是否优于药物治疗仍需要进一步随机对照试验来证明。

在开展Wingspan自膨支架研究的同时，VISST研究设计了PHAROSVitesse神经血管球囊扩张支架系统，并在112例高危ICAS患者中比较了应用这种支架重建血流联合药物治疗与仅药物治疗的效果[30]。结果显示联合治疗组30 d不良事件发生率（24.1%比9.4%，P=0.05）、1年不良事件发生率（36.2%比15.1%，P＜0.05）均明显高于药物治疗组[31]。这提示不建议在ICAS患者中使用PHAROSVitesse神经血管球囊扩张支架系统进行治疗。

Enterprise支架是一种原先被设计用于支撑动脉瘤线圈栓塞的闭孔自膨支架，由于其相对Wingspan支架较高的顺应性、特殊的运载装置和较低的径向支撑力，被认为更适用于治疗较为复杂的ICAS病变[32]，且并未因较低的径向支撑力而出现更多的支架内再狭窄。一项回顾性研究对44例接受Enterprise支架治疗的症状性严重狭窄（狭窄率＞70%）的ICAS患者进行平均22个月的随访，随访期间无患者发生缺血性事件，而支架内再狭窄（狭窄率＞50%）发生率为6.81%[33]。另一项系统性回顾研究中，557例接受Enterprise支架治疗的症状性ICAS患者30 d内缺血性事件发生率为7.4%，30 d后缺血性事件发生率为3.2%，支架内再狭窄率为10.1%，表现出症状的再狭窄率为4.1%[34]。尽管目前仍缺少高质量的随机对照研究，但Enterprise支架治疗症状性ICAS的安全性和有效性已得到初步的确认，且在国内外得到了较为广泛的应用。

支架置入术治疗ICAS的一个重要问题是术后支架内再狭窄，即支架内狭窄或支架周围狭窄大于管腔直径的50%[35-36]。相关研究表明，使用自膨支架和球囊扩张支架的ICAS患者术后支架内再狭窄率为15%~33%[36-38]。药物洗脱支架是一种装置，能通过表面携带的药物来减少血管内皮细胞及平滑肌的增生和迁移，从而减少支架内再狭窄的发生[39]。NOVA研究比较了药物洗脱支架与金属裸支架用于治疗严重ICAS的疗效和安全性，共纳入274例有缺血症状的严重颅内狭窄（狭窄率＞70%）患者并随机分配至使用药物洗脱支架（NOVA西罗莫司洗脱支架）组和金属裸支架（Apollo支架）组进行治疗，进行为期1年的随访[40]。结果显示两组患者30 d内不良事件发生率无明显差异（7.6%比5.3%，P＞0.05）；而在1年内支架内再狭窄率（9.5%比32.0%，P＜0.05）和缺血性事件发生率（0.8%比6.9%，P＜0.05）方面，药物洗脱支架组明显优于金属裸支架组。当前使用较为广泛的是紫杉醇支架和西罗莫司支架，属于第一代药物洗脱支架；而第二代药物洗脱支架，如依维莫司支架等在颅内动脉狭窄中的临床应用仍较少。

3.4 外科治疗

3.4.1 搭桥手术 颅外-颅内搭桥手术在1967年首次被用于颅内血管疾病的治疗，19世纪70年代被得到广泛应用。但1977年的EC/IC搭桥研究中，其对于ICAS的疗效不明显，导致重度大脑中动脉狭窄患者术后卒中复发率甚至更高。

3.4.2 颞浅动脉-硬脑膜-脑融合术 颞浅动脉-硬脑膜-脑融合术是一种间接搭桥手术，在不直接吻合的情况下将颞浅动脉的分支缝合于脑膜，再通过翻转脑膜将颞浅动脉分支放在脑表面，相较于直接吻合的技术要求更低，手术风险更小。ERSIAS研究证实了颞浅动脉-硬脑膜-脑融合术治疗ICAS患者的安全性，并且其联合强化药物治疗的效果可能优于单独强化药物治疗[41]。

4 小结

症状性ICAS是导致缺血性卒中的主要原因之一，而以抗血小板药物治疗、控制危险因素为主的强化药物治疗方案是当前的一线治疗方案。对于颅内动脉严重狭窄（狭窄率＞70%）的ICAS患者，采取药物治疗来预防卒中和短暂性脑缺血发作的发生，其效果有限，建议采取进一步外科干预，但目前的装置和技术仍不能满足临床需求。为了使目前的外科干预具有更好的疗效和安全性，临床上需要建立更加具体的临床标准（斑块特征、血流动力学特征、缺血性事件间隔时间等），以有效识别那些可能从介入治疗中受益的患者，实现精准而个体化的治疗。此外，建议进一步开展更多高质量的临床研究来探索新的治疗方案以及验证新设备的可靠性，从而提高对症状性ICAS的临床诊疗能力。