益气凉血法治疗原发免疫性血小板减少症的研究进展*

李晓靖 鲍计章 朱文伟 司天宇 周永明△

（1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437）

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种具有异质性的获得性自身免疫性出血性疾病。ITP的发病率为每年10万分之2.9，约有60%的患者发生出血，6%出现严重出血，0.4%患者可发生颅内出血［1］。其治疗措施主要包括皮质类固醇、免疫球蛋白、脾切除、利妥昔单抗、TPO-RA等，目前仍有较多新药如福坦替尼、Rozrolimupab等用于临床治疗，然而疗效与安全方面尚存在一定缺陷［2］。有大量研究表明，中医药治疗ITP发挥着至关重要的作用。我们认为，气虚血热为ITP的关键病机，因此在治疗方面施以益气凉血法可取得很好的疗效。鉴于此，本文就近年来益气凉血法治疗ITP的具体应用及作用机制进行综述，为其在ITP中的临床应用提供参考。

1 中医对ITP病因病机的认识

中医学将ITP归属于“血证”“紫癜”“葡萄疫”等范畴。《圣济总录》中“紫癜风之状，皮肤生紫点，搔之皮起而不痒痛是也”，提出紫癜以皮肤出现无痒痛的紫点为主要特征。对其病因病机的认识，在《医述·血证》中记载“气虚不统者，血必散漫”。由此可知，人体气虚，为致病之本，气虚则失于统摄，导致皮肤瘀斑、衄血等出血症状发生。血热灼伤络脉，为致病之标。正如《景岳全书·血证》中“血动之由，惟火惟气耳”表明血分受热，脉络不宁则血溢脉外。而现代医家多认为ITP的病机为气虚、阴虚、热盛、血瘀、浊毒、痰湿等，其中气虚血热为其关键病机［3-4］。麻柔提出ITP的发病机制多为“火盛”“气伤”，早期以“火盛”为主，慢性期以“气伤”为主，气火病机夹杂，病症变化，故治疗时注重清补协调的思想［5］。曾滟等根据阴火理论提出ITP为难治性血液病，其根本病机为火盛、脾虚，急性期以“火盛”为主，血热妄行；慢性期以脾虚为本，气虚摄血无力。并且气火虚实相互转化，脾气虚，元气不足，气火失调产生阴火，脾虚为阴火产生的关键［6］。钟新林认为ITP基本病机为本虚标实，主要病因为血热迫血妄行、气虚无力摄血，故而治疗时当治气、治血、治火相结合［7］。

2 益气凉血法治疗ITP的临床研究

基于上述可知，ITP发病以正气亏虚为本，邪热炽盛为标，气虚血热为ITP的关键发病机制。因此，在临床中运用益气凉血法治疗ITP患者可发挥提高临床疗效、减少不良反应等重要作用。

2.1 提高临床疗效 在ITP临床治疗中，益气凉血法联合西药常规治疗可以显著地提升临床有效率，改善中医证候等。在难治性ITP临床研究中发现，益气凉血方联合糖皮质激素治疗临床总有效率（95.83%）显著高于单纯激素治疗组（83.33%），表明以益气凉血法治疗ITP取得很好的临床疗效［8］。针对慢性ITP患儿研究发现，扶正解毒方治疗6个月后，总有效率为53.80%，中医证候积分明显减低，提示益气扶正、清热解毒法可显著改善ITP患儿症状，提高临床疗效［9］。另一项扶正解毒方联合多维片及复方芦丁片治疗ITP患儿的研究发现，临床总有效率为63.33%，较对照组13.16%显著增高，中医证候有效率为96.67%，显著高于对照组50.00%，表明益气凉血法在提高ITP临床疗效、改善中医证候方面具有重要作用［10］。

2.2 减少不良反应 西药为治疗ITP的主要措施，如皮质类固醇、免疫球蛋白、利妥昔单抗或者新药福坦替尼等，但部分患者会产生肝肾功能损伤、心脏毒性、胃肠道反应等不良反应。益气凉血药物在增强临床疗效的同时，对西药治疗过程中产生的不良反应亦具有减轻作用。在ITP临床治疗中发现，健脾益气摄血配方颗粒可以降低应激性白细胞升高，在一定程度上缓解激素的副作用［11］。多项研究表明，联合益气凉血中药，由强的松治疗的ITP患者高血糖、高血压、感染、电解质紊乱、消化道出血的发生率明显降低［12］；经强的松治疗的ITP患者血糖升高、胃肠道反应、心悸、骨质疏松等发生率减低［13］；同时经强的松治疗的难治性ITP患者的高血糖、胃肠道反应、肝肾功能损伤的发生率显著减低［8］。综上研究可知，益气凉血中药具有明显的减毒作用，有效抵抗激素的多种毒副反应，提高安全性。

2.3 增加血小板数量 血小板数量减少为ITP的基本特征之一，也是机体出血的主要原因，临床中以其作为疾病诊断、疗效评估的关键指标，因此治疗时以提升血小板数量为要。研究发现，益气凉血中药可以显著提升血小板数量。难治性ITP患者在常规服用长春地辛的基础上加服益气养血活血汤，发现其血小板计数明显增多［14］。另有研究表明，益气凉血中药联合激素治疗慢性ITP患者后，与单纯激素治疗相比，其血小板计数提升显著，且血小板增加时间明显缩短，停药1个月后数量仍较高［15］。多项研究亦发现，ITP患者服用益气凉血中药后，血小板数量显著增加，且安全性较高［8，12］。

2.4 减轻出血症状 皮肤黏膜出血甚至内脏出血为ITP的主要表现，多由于正气亏虚，失于统摄，加之血络热盛，灼伤脉络所致。临床中以益气凉血中药治疗ITP患者，可发挥益气健脾、清热解毒、凉血止血功效，减轻出血症状。以扶正解毒方治疗ITP患儿临床研究发现，6个月后紫斑出血等症状显著减轻，出血分级总改善率（94.29%）较对照组（60%）显著，其中明显改善者由2级降至0级，改善者分别由2级、1级降至1级、0级，提示扶正解毒方使ITP患儿出血情况明显改善［16］。另有多个研究发现，益气凉血中药在减轻ITP患者出血症状方面发挥重要作用［13，17］。

2.5 改善生存质量 ITP患者出血风险高，较易出现疲劳症状，体力状况较差，为生活、工作增加负担，不同程度地影响患者生存质量，故治疗时尤为重视生存质量的改善。根据“治病求本”以及整体观念的中医理论，运用益气凉血法辨证治疗，在提升血小板、减少出血的同时改善患者疲劳症状，增强体力，提高生存质量。ITP患者在激素治疗基础上配合益气摄血颗粒，应用KPS、FACIT量表分别评估体力情况、疲劳状况，发现评分明显增加，患者疲劳改善，体力增强［18］。此外，益气养阴和血方使慢性ITP患者总体健康（GH）、活力（VT）、情感职能（RE）和精神健康（MH）分值分别提升，FACIT-F评分升高［19］。益气摄血方使ITP患者FACIT-F、Karmofsky评分显著增加［17］。上述研究表明，益气凉血中药能够显著改善ITP患者生存质量，缓解疲劳状况。

2.6 降低复发率 ITP患者经过西医常规治疗后，会出现病情反复，存在复发的风险，预后较差，而益气凉血中药对降低疾病的复发率方面具有重要的意义。目前研究表明，健脾止血汤治疗慢性ITP患者1个月后复发率（24.70%）明显低于单纯西药治疗（53.10%），说明健脾止血汤可显著降低其复发率［15］。在升血小板胶囊治疗慢性ITP中发现，12个月后复发率显著降低，表明升血小板胶囊可降低复发，疗效持久［20］。另有益气摄血方、薄芝糖肽治疗ITP的多项研究也取得相似结果，提示益气凉血中药能够降低复发率，维持长期疗效，改善患者预后［17，21］。

3 益气凉血法治疗ITP的机制研究

3.1 减少血小板破坏 由免疫介导的血小板破坏增多为ITP的发病特征之一，可导致患者血小板数量减少，出血风险增加。有研究发现，益气凉血中药能有效地减少ITP血小板破坏。在探讨益气凉血中药对ITP模型小鼠的作用机制研究中发现，益气凉血中药可降低其IgG、SIgA水平及P53蛋白表达，纠正异常的淋巴细胞周期并下调其凋亡率，改善血小板破坏［22］。此外，益气凉血中药通过促进ITP患者IDO表达、抑制mTOR磷酸化，进而提升Treg比例，抑制机体免疫反应，减少血小板破坏［23］。在益气凉血中药联合泼尼松治疗ITP研究中表明，益气凉血中药通过降低CD8+T淋巴细胞介导的细胞毒性作用，减少血小板的直接破坏［24］。同时，在复发难治性ITP的研究中也取得益气凉血中药减低CD8+T淋巴细胞对血小板直接破坏作用的类似结果［25］。

3.2 抑制自身抗体 抗血小板自身抗体为ITP的发病机制之一，其识别自身血小板并使其破坏增多，益气凉血中药可抑制自身抗体，达到治疗ITP的作用。在ITP的临床研究中发现，健脾益气摄血方治疗后血小板相关抗体PAIgG水平显著减低［26］。另两项研究表明，益气凉血中药联合西药治疗后，ITP患者的血小板相关免疫球蛋白（PAIgA、PAIgM、PAIgG）降低水平显著优于单纯西药治疗［27-28］。

3.3 调节免疫功能 机体免疫细胞异常，免疫功能紊乱为ITP的关键发病机制，因此免疫细胞及其相关细胞因子成为ITP研究中的重点与热点。中医对ITP免疫机能的调节发挥着重要作用，研究发现益气凉血中药可通过提高ITP模型小鼠CD4+CD25+Treg及其相关细胞因子IL-10、TGF-β表达，抑制机体免疫反应，减少血小板破坏［29-30］。在应用益气凉血中药治疗新诊断ITP患者研究中发现，治疗后CD3+、CD3+CD4+淋巴细胞以及Treg水平明显增加。由此可知，益气凉血中药通过调节异常的淋巴细胞，恢复机体免疫机能，提升血小板计数［31］。在复发/难治性ITP、慢性ITP中亦取得相似结果，表明益气凉血中药可以显著调节淋巴细胞及其相关细胞因子，改善免疫功能，抑制自身免疫反应，提升血小板数量［32-33］。

3.4 促进巨核细胞成熟分化 巨核细胞数量减少、成熟分化功能异常，会引发血小板生成不足，致使ITP发生。巨核细胞成熟分化功能为ITP研究的重点。有研究观察肿节风对ITP小鼠模型的影响，结果显示体内给予肿节风总黄酮后小鼠骨髓巨核细胞数量呈剂量依赖性增加，表明肿节风促进巨核细胞增殖、分化，提升血小板数量［34］。另有实验研究发现，熊胆粉、白芍总苷胶囊治疗ITP小鼠模型后，巨核细胞计数明显增加［35-36］。上述研究提示，益气凉血中药可有效促进巨核细胞成熟分化，提高血小板水平。

3.5 恢复免疫耐受能力 ITP患者免疫耐受能力减低，易发生自身免疫反应，故恢复机体免疫耐受为临床治疗ITP的关键。现有研究发现，益气凉血药物可调节ITP患者T淋巴细胞亚群，从而恢复自身免疫耐受能力，抑制自身免疫［37］。另外，益气凉血药物可增加ITP患者Treg、IL-10表达，调节Treg/Th17平衡，重建机体免疫耐受能力，抑制免疫反应［38］。在实验研究亦有相似结果，益气凉血药物能提升ITP模型小鼠外周血Treg表达，以恢复免疫耐受，达到减少血小板破坏的作用［29］。

3.6 调节血管活性因子 ITP发生出血的原因，除血小板减少外，也可由包括血管及血管活性因子等多个参与凝血机制的因素共同作用所致。血管内皮细胞所分泌、释放的血管活性物质可舒缩、调控血管张力并能促进凝血［39］。一项研究结果发现，益气凉血中药治疗ITP患者，血管促凝活性因子中血管内皮素-1、血管性血友病因子、血管内皮细胞黏附分子-1水平减低，血栓素A2水平增加，而血管抗凝活性因子中前列环素、一氧化氮血栓调节蛋白水平降低。由此可知，益气凉血中药可调节ITP患者血管活性因子，改善临床症状［40］。

4 讨论

气虚血热为ITP的关键病机，故临床中以益气凉血法为主要治法治疗ITP可取得很好的疗效。近年的研究更加全面地观察了益气凉血中药治疗ITP在提高血小板数量、改善生存质量、降低复发率等方面的疗效性及安全性。同时相关机制研究较深入地发现，益气凉血中药通过减少血小板破坏、调节免疫功能、抑制自身抗体等发挥治疗ITP的作用。然而在研究过程中亦存在诸多影响结果的因素，如样本量较小、患者体质存在差异、随症加减药物干扰较多等，并且机制研究方面未对分子、基因等方面进行深入的探究。对此，在今后需要扩大样本量、减少药物干扰等方法来探讨益气凉血中药治疗ITP的相关疗效，尤其在分子、基因等层面应展开深入研究以阐明疾病治疗的作用机制，为益气凉血法的临床施用提供科学依据。