流动微泡群瞬态空化强度时域分布的比例反馈调节*

闫博 谭纯洁 胡亚欣 秦鹏†

(1 上海交通大学感知科学与工程学院上海 200240）

(2 深圳大学生物医学工程学院深圳 518060）

0 引言

流动微泡群不仅能够增强声波的散射作用，提升超声成像质量，而且其非线性振动产生的高次谐波能大幅改进组织比，已广泛应用于临床疾病诊断[1-2]。它也会在较高峰值负压的脉冲超声作用下发生瞬间坍塌，产生瞬态空化效应，并以冲击波和射流作用于周围介质[3]。研究发现预形成微泡的瞬态空化可以非侵入式地使血栓溶解[4]；在细胞质膜表面产生可修复的孔洞，实现大分子药物传输[5-9]，有望应用于临床相关疾病治疗。然而，瞬态空化强度(Inertial cavitation intensity,ICI)过大会导致细胞瞬间坏死、组织损伤等严重的不良后果[10-12]。因此，在病灶部位获得期望的ICI至关重要。然而，微泡经静脉注射后在血流中循环流动，微泡壳层有限的稳定性及流经病灶区的微泡被声波作用都会影响到微泡数量及其声响应特性，导致病灶区的ICI随着时间发生变化，需要设计合理的控制策略以在病灶区获得时间域均匀分布的ICI，实现治疗过程的可控。

现有研究中，针对ICI的调节主要集中在开环系统选取合适的声学激励参数。如Xu等[13]使用不同占空比(2.3%，9%和18%)的脉冲超声信号激励微泡发生瞬态空化，发现在9%占空比的条件下，ICI较大，且持续时间最长。Burgess等[14]研究了不同中心频率的脉冲信号对相移纳米液滴瞬态空化导致的声致穿孔效率的影响，发现中心频率越高，声致穿孔的效率越高。然而，在开环系统中，脉冲超声信号的参数一旦确定就无法调节，而在血流环境中，微泡的特性及数量会随着时间发生变化，所以采用恒定的声学参数并不能保证ICI具有均匀的时域分布。有研究假设瞬态空化的发生能够用分类和回归模型解释，研究中首先测量了不同类型的预形成微泡在不同声压和脉冲长度作用下的ICI，而后使用支持向量机的方法训练模型，最后使用训练的模型预测瞬态空化的发生与强度[15]。

近年出现了更多利用闭环反馈系统来对稳态空化强度进行调节。Bing等[16]使用3种预形成微泡(Optison、Definity和Nanobubble)在体外模型和大鼠脑内分别做了闭环控制空化效应的研究，研究中以固定步长ΔP调节激励声压，在体外模型的调控效果较好。Kamimura等[17]用类似的方法研究了微泡介导的非人灵长类动物血脑屏障打开的闭环控制。发现若ΔP过小，声压变化缓慢，无法跟随稳态空化强度的变化；若ΔP过大，声压变化剧烈，导致稳态空化强度变化也很剧烈。另外一些研究设计了ΔP可变的控制器。Sun等[18]设计了一种比例积分控制器，该控制器将稳态空化强度作为反馈信息，使用比例环节调节声压，利用积分环节控制稳态空化的总强度。Patel等[19]设计了一种非线性比例控制器，该控制器的比例系数由一非线性函数确定，利用谐波或超谐波信号控制声压调节幅度ΔP的大小。然而，关于瞬态空化强度的闭环调控研究报道较少。Desjouy等[20]设计了一种速度可达微秒(300 μs)级别的比例控制器，可在脉冲激励的时间内调节声压，使水中氧气泡的瞬态空化强度仅在第二个脉冲持续时间结束就能达到期望值并保持稳定。

考虑到ICI与脉冲超声的参数密切相关(峰值负声压(Peak negative pressure,PNP)、脉冲长度(Pulse length,PL)和脉冲重复频率(Pulse repeat frequency,PRF)等)[21-23]，本文设计了一种比例反馈控制器，在实时测量当前激励脉冲产生的ICI的基础上，通过调节脉冲超声的声压以控制流动微泡群的ICI在时间域上保持均匀。研究中，在自制的仿体系统内驱动微泡溶液循环流动，经聚焦换能器激励后发生瞬态空化，另外一个平面换能器接收瞬态空化信号，经脉冲接收器放大后送入高速数据采集和处理系统，实时计算得到ICI，通过和期望的ICI比较，以调节下一个周期脉冲信号的电压幅值，从而达到调控ICI时域分布的目的。

1 流动微泡群瞬态空化实时测量与调控系统

本研究设计的流动微泡群瞬态空化测量与控制系统主要包括3部分：仿体中流动微泡群获取、脉冲超声发射与瞬态空化发生、瞬态空化实时测量和比例反馈控制系统。如图1所示，微泡在仿体系统内循环流动，经过焦区时被当前脉冲超声激励，发生瞬态空化，产生的声信号被高速采集后实时处理，以测量当前ICI，并通过比例反馈控制策略调节下一周期脉冲信号的幅度，以获取时域分布均匀的ICI。

1.1 仿体中流动微泡群的获取

本文使用的微泡为已在临床成像应用的SonoVue微泡(Bracco Research,Switzerland)。每次实验前使用4°C的生理盐水制备新鲜的SonoVue微泡溶液，其初始浓度约为(2～5)×108个/mL，直径范围约为2～8 μm。再用除气生理盐水按体积比稀释至0.5%的浓度供研究使用。为了模拟微泡群在血流中的流动，采用1.5%浓度的琼脂糖凝胶制备仿体容器，其制备方法如文献[22]所述，并将内径为1 mm的聚乙烯管插入仿体凝胶中形成微泡群的流动通道，该仿体容器的声学特性与人体软组织相似[24]。最后，将该仿体容器与蠕动管连接后，放入装有37°C除气除离子水的水箱。利用蠕动泵驱动微泡溶液以50 mm/s的速度流动，形成流动微泡群，且微泡溶液在超声发射前已充满流动通道管。另外，该水箱底部贴有吸声胶，以消除反射声信号的影响。

1.2 流动微泡群瞬态空化的发生

本研究基于LabView现场可编程门阵列(Field programmable gate array,FPGA)(NI 7962R)设计的瞬态空化实时测量与调控系统如图1所示。首先，利用基于LabView的FPGA系统生成16位数字信号，数模转换后输出幅度、重复频率和长度可调的脉冲电压信号，经50 dB的功率放大器(E&I 2100L,Electronics & Innovation Ltd,USA)放大后，驱动中心频率为1 MHz的聚焦超声换能器(直径82 mm，中心孔径16 mm，焦距约51 mm，焦区横向约1.2 mm，纵向约10 mm)(H02，Sonic Concept,USA)发射脉冲超声，如图1所示。实验前对激励电压的幅度和该换能器输出的峰值负压之间的对应关系进行了测量，并确定其-6 dB峰值负压的焦区直径约1.2 mm。本研究超声的峰值负压值约为0.45 MPa，大于SonoVue微泡发生瞬态空化的阈值声压。实验中将仿体容器及聚焦换能器安装在3D打印获得的定位支架上，确保该换能器的焦区位于流动通道内。因此，当脉冲超声在声轴方向由上往下传播时，可激励流经焦区的微泡群发生瞬态空化。此外，本研究中超声作用时间为60 s。

图1 微泡空化发生和空化测量与调控系统Fig.1 Microbubble cavitation generation and cavitation measurement and control system

1.3 流动微泡群瞬态空化的测量

1.3.1 声信号采集

本研究使用另外一个中心频率为5 MHz、直径约为16 mm的平面换能器(Advanced Devices,Wakefield,MA,USA)插入聚焦换能器，距焦区61 mm接收流动微泡群瞬态空化中产生的声信号，经脉冲接收器(5077PR,Olympus,USA)放大9 dB后传输至LabVIEW FPGA系统的A/D模块，模数转换为14位数字信号，研究中有效频带范围为0～10 MHz，采样频率50 MHz以保证信号不失真。为了提高实时计算速度，考虑到研究中使用的脉冲激励信号长度为100 μs，产生的空化信号长度在100 μs内，因此将信号采集的总时间设置为164 μs(对应采样点数8192个)。由于发射换能器的焦距为51 mm，激励声波经35 μs后才到达焦区的流动微泡群；接收换能器距焦区61 mm，瞬态空化产生的声信号需42 μs才能到达接收换能器，因此这里采用延时的数据采集方式，即激励脉冲发出后75 μs，开始采集数据。采集到的信号数据一方面通过FIFO数据传输模式在FPGA中实时计算ICI，另一方面通过PCIe总线实时传输至上位机缓存区，待实验结束后保存，进行后处理分析。在这样的采样条件下，测量一个周期脉冲信号激励下产生的空化强度需要耗时约800 μs。

1.3.2 瞬态空化强度计算

采集到的信号首先送入FPGA的逻辑程序中，通过快速傅里叶变换(Fast Fourier transform,FFT)将时域信号变换至频域，再对频域信号平方得到功率谱信号，即其中，x(n)为每个周期的采样数据，N为采样点数，k=0,1,···,N-1，P(k)为功率谱信号。图2给出了在PNP=0.45 MPa、PL=100 μs、PRF=10 Hz条件下，获取的空化信号的时域和功率谱图。

图2 微泡及生理盐水的时域信号及功率谱Fig.2 Time domain signal and power spectrum of microbubbles and saline

从图2中可以看出，瞬态空化产生的时域信号和功率谱信号远大于对照信号。通常，功率谱信号中宽带信号的抬升与瞬态空化密切相关[25-27]，所以对2～10 MHz频率范围内除去谐波和超谐波附近±100 Hz的频带信号的功率谱进行叠加，即

式(3)中，i为上述频带所包含的数据点(i=8192×(n/2+0.1)f0/f···8192×(n/2+0.4)f0/f,n=4,5,···,19，f0为超声信号的中心频率，f为采样频率)。功率P乘以信号采集时间T(约164 μs)得到宽带信号的总能量Qs(由于频域信号关于25 MHz对称，而前面计算中只叠加了2～10 MHz频带范围内的功率谱，所以需要乘2)，再减去对照溶液(生理盐水)中宽带信号的总能量Qc，就可获得一个激励周期内的ICI：

1.4 流动微泡群瞬态空化强度时域分布的调控策略

流动微泡群的ICI与脉冲超声的PNP、PRF和PL密切相关：ICI会随着PNP和PL的增大而增大；ICI与PRF的关系见2.1.2节。这里考虑在保持PRF和PL为定值的情况下，通过调节PNP以实现对ICI的时域分布进行调控。具体的调控策略如图3所示：首先以流动生理盐水和流体通道中的空气为目标进行系统的稳定性测量，获取其基频信号和宽带噪声能量值随时间的变化，并求取其均值和偏差范围，获得测量系统的误差带范围α之后，实时测量当前周期的声波作用下，焦区中流动微泡群产生的瞬态空化强度(ICIi)，并计算ICIi与期望值(ICIt)之差(其中初始电压150 mV，对应峰值负声压约0.45 MPa)，即

图3 基于比例反馈控制的瞬态空化强度调控流程图Fig.3 Chart of inertial cavitation intensity control based on proportional feedback control

若ΔICIi在±α·ICIt范围内，则保持下一周期输出的脉冲激励信号的参数不变；否则，下一个周期脉冲激励信号的电压幅度值通过以下策略进行调整：

其中，K为比例系数。在脉冲超声作用的整个时间内，脉冲激励信号的电压值(峰值负压值)都按照该方法进行，以获取时间域均匀分布的ICI。

1.5 流动微泡群瞬态空化强度的控制性能分析

设计了4个指标用以评价本研究中控制策略的调控性能(C为60 s超声作用时间内脉冲信号发射的总周期数)：

(1)稳定率γ：ICI在(1±α)·ICIt之间的周期数占总周期数的比例，稳定率越大越好；

(2)集中度β：集中度的定义类似于标准差，单独的一次实验中，处于±α·ICIt之间的ΔICIin的平方和除以其数量Cin的平方根，集中度越小说明在误差带内的ICI分布越紧凑：

(3)时域下降速率σ：注意到ICI在前250个周期内与期望值相差较小，后350个周期内与期望值相差较大，所以将后350个周期内的ICI用一条直线拟合，拟合直线的斜率的绝对值定义为时域下降速率σ，σ越小越好。

(4)总强度差ε：临床应用中往往需要总ICI到某一特定值，定义单独一次实验总的ICI与总的期望ICI之差的绝对值为总强度差ε，ε越小越好：

研究中使用χ2统计评估多次实验的稳定率和集中度在开环系统和闭环控制中的比较是否有统计意义差异。

2 实验结果及讨论

首先测量了系统稳定性以确定测量系统的波动率，选取了合适的PRF，保证微泡群在相邻两束超声之间能完全补充进焦区，确定了比例控制器的初始参数和ICI的期望值，最后通过分析不同比例系数的反馈控制器的性能，以取得理想的ICI时域分布。

2.1 测量系统波动率、脉冲激励信号的重复频率以及瞬态空化剂量的期望值的确定

2.1.1 系统波动率的测量

为了测试系统的稳定性，测量了在0.45 MPa的PNP、100 μs的PL以及10 Hz的PRF条件下，流动生理盐水和流道内为空气时得到的反射信号的频谱(图4(a))以及基频能量(Fundamental frequency intensity,FFI，频带范围为(1±0.05)MHz)和宽带噪声(Broadband,BB，计算方法同ICI)在超声作用时间内的变化(图4(b)、图4(c))。图4(a)显示这两种条件下得到的信号频谱中主要是1 MHz的基频信号，且空气全反射的基频信号能量(14.16 dB)远大于流动生理盐水产生的基频信号能量(-1.15 dB)。图4(b)和图4(c)也显示在超声作用的时间内，空气全反射的基频信号和宽带噪声能量都大于流动生理盐水产生的值，且两种条件下这两类能量的时域分布都有波动。图4(d)给出了基频信号和宽带噪声能量在超声作用时间内的平均值以及偏差，从中可知，宽带噪声的波动比基频能量的波动大，生理盐水和空气全反射的宽带噪声最大波动分别为(9.90±1.0)%和(12.54±1.32)%，据此，本文选择α=±10%作为测量系统的波动率。

图4 空气及生理盐水600个周期叠加的功率谱，FFI和宽带噪声在超声作用时间内的分布及其波动范围Fig.4 Power spectrum of air and saline accumulated by 600 cycles,distribution and fluctuation range of FFI and broadband noise during ultrasonic exposure time

2.1.2 脉冲激励信号重复频率的确定

为了确保在脉冲信号间隔时间内，焦区能够完全补充进新的微泡溶液，测量了不同PRF(10 Hz、25 Hz、60 Hz)下的ICI随超声作用时间的分布，PNP均为0.45 MPa，PL为100 μs，超声作用时间为60 s，结果如图5所示。当PRF小于25 Hz时，ICI随时间逐渐下降，且不同PRF作用下的曲线基本重合；当PRF达到60 Hz时，第一个周期的脉冲信号激励下产生的ICI较大，随后则快速下降(约减少50%)到相对稳定值(可见图5(b)的局部放大图)。这是因为当焦区大小为d、微泡群流速为v时，焦区内完全补充进新的微泡需要的最少时间t为

该时间对应所用的最大重复频率，即临界重复频率PRFc为

据此计算本研究系统微泡完全补充需要24 ms，PRFc约为42 Hz，所以当脉冲重复频率取10 Hz和25 Hz时，流动微泡群在两束脉冲信号的间隔时间内可以完全补充进焦区，理论上微泡在溶液中分布均匀，因此，每个周期的超声作用时焦区内都是全新且数量相同的微泡，产生相同的ICI。而当PRF增大至60 Hz时，在第一个周期的脉冲信号激励前，焦区已经充满全新微泡溶液，产生的ICI最大，随后，因为两束激励脉冲间隔约16.6 ms，小于焦区重新充满全新微泡需要的时间，所以，在第二束激励信号发射到达时，焦区内的微泡由上个周期被作用过后残余的微泡和新补充进的微泡两部分组成，理论上，在脉冲间隔的16.6 ms时间内微泡流过的距离为0.83 mm，故新补充进的溶液占焦区总体积的69.6%，因此，有限的新微泡的补充以及残余微泡的壳层特性变差，使得ICI快速下降至4×10-9V2·s，约为第一束激励信号作用下ICI值的50%(图5(b))。虽然这和之前的研究确定的微泡溶液浓度较低时，微泡群的ICI与浓度成正比的结论基本一致[19]，但仍然有所差异。原因可能是换能器的声场在-6 dB以外的声波对微泡也有影响，新补充的微泡并不能看作是全新的微泡，从而导致理论数值和实测值有差异。从图5(a)也能看出，在随后的激励信号作用时，焦区在间隔16.6 ms内新补充的微泡数量一致，因此产生的ICI也基本在该水平(约4×10-9V2·s)维持(见图5(a)和图5(b))。图5(c)中和对照相比，宽带信号显著增强表明在3种PRF下都发生了瞬态空化，10 Hz和25 Hz的功率谱基本重合，且明显大于60 Hz的功率谱。

2.1.3 瞬态空化强度期望值的确定

从图5(a)也能看出，当PRF为10 Hz和25 Hz时，在流动系统的第一个循环内(约为超声作用的前25 s)，激励脉冲发射时充满焦区的都是全新微泡，因此，ICI基本维持稳定。随后，尽管所用的PRF小于PRFc，能够保证焦区在激励脉冲脉冲发射时都充满了全新的微泡，但由于温度、流动环境的影响以及微泡在第一个循环中发生瞬态空化后破裂，使得激励脉冲发射时焦区的流动微泡的数量减少或者其壳层特性较差，导致ICI随着时间呈下降趋势。因此，考虑到研究目标是在超声作用时间内获取时域分布均匀的ICI，这里考虑将前100个激励周期内ICI的时域分布作为期望分布，同时将前100个周期内ICI的平均值：8×10-9V2·s作为每个激励脉冲下产生的ICI的期望值，并把该期望值乘以脉冲激励的周期数作为总ICI的期望值。据此，也确定脉冲激励信号的初始条件为PNP=0.45 MPa，PL=100 μs，PRF=10 Hz。

图5 不同脉冲重复频率下微泡及对照的ICI随超声作用时间的变化及600个脉冲激励下叠加的功率谱Fig.5 ICI of microbubbles and controls with ultrasonic exposure time under different pulse repetition frequencies and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.2 开环系统中流动微泡群稳定性对瞬态空化剂量时域分布的影响

为了确定流动系统以及微泡自身稳定性引起的ICI随着时间的变化，分别测量了流动微泡群在循环和不循环流动条件下，当超声条件为10 Hz的PRF、0.45 MPa的PNP、100 μs的PL、超声作用时间为60 s时，ICI随时间的变化。从图6(a)中可以看出，这两种条件下，在前25 s时间内，ICI值基本相同且都保持稳定，表明在这一段时间内，脉冲超声发射时，焦区内的微泡数量基本保持恒定。而在随后的35 s，对于不循环的情况，尽管理论上每次激励脉冲发射时，充入焦区的微泡数量和其壳层特性相同，但是ICI仍然呈下降趋势，下降幅度约25%，由1.1节可知系统波动对ICI影响不超过10%，所以这个下降主要是由温度及流动系统导致部分稳定性较差的微泡破碎，总微泡数目减少所引起的。而在循环条件下，ICI的下降幅度更大，达到47.5%，表明除了温度和流动系统的影响外，发生瞬态空化后微泡直接破碎是这个较大下降幅度的原因。从图6(b)也能看出中微泡循环流动时总的ICI小于不循环流动时的值。所以，在体内真实的血流环境中，微泡受到超声和血流环境以及自身壳层特性的影响，其衰减速率可能更快，ICI随着时间下降更为迅速。因此，需要寻找合理的调控策略，以获得流动微泡瞬态空化剂量在时间域内均匀分布。

图6 不同流动条件下微泡的ICI随超声作用时间的变化及600个脉冲激励下叠加的功率谱Fig.6 ICI of microbubbles within ultrasonic exposure time under different flow conditions and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.3 基于比例反馈控制的瞬态空化剂量时域分布调节

根据1.1节，比例控制器的初始参数设置为PNP=0.45 MPa，PL=100 μs，PRF=10 Hz，本研究通过比较不同比例系数的调控效果，以获得均匀的瞬态空化剂量时域分布。

2.3.1 不同比例系数下瞬态空化剂量的时域分布

图7(a)～(c)给出了3个代表性比例系数1×105、1×107和1.5×108作用时，流动微泡群的ICI和脉冲激励信号的PNP随着时间的变化，同时也给出开环条件下循环流动微泡群的ICI及脉冲激励信号的PNP随着时间的变化。当比例系数较小时，如K=1×105时，从图7(a2)可知，PNP的调节较为缓慢，ICI随着时间仍呈下降趋势，基本和开环情况下重合，且图7(a3)也显示在该比例系数下的功率谱几乎和开环情况下重合，基本无法对ICI的总能量及其时域分布进行有效的调控。当比例系数较大时，如K=1.5×108，该条件下获得的ICI总能量已经有所提升(大于开环条件的值)，但是由图7(c1)和图7(c2)可以看出，尽管ICI的时间分布趋于平稳，但由于PNP被调节的幅度很大，使得ICI的波动较大，这两种情况与Bing等[16]设计的控制器ΔP过小或过大导致的结果类似。只有比例系数适中时，如K取1×107，从图7(b)可知PNP随时间逐渐增大，ICI在超声作用时间内的分布相对均匀，同时各个频率点的能量也比开环条件都有增加。另外也能看到该调控中的PNP前25 s内也有所变化，这是因为尽管在该时间段内，期望ICI分布是均匀的，但由于微泡群粒径的分散性较大，同时也无法保证焦区内的微泡数量完全一致，因此ICI在该时间段内也是随之变化的，所以该控制器也会对这一段时间的PNP值进行调节。此外，本研究实现了1 min内ICI的控制，实际临床应用中，超声时间会更长，微泡的数量减少更多，这样，使用固定的比例系数可能使得调控性能下降，只需要在一定的时间后改变比例系数(如根据微泡的减少情况，每5 min改变一次)，就可以满足不同阶段ICI的调控需求。

图7 开环系统以及比例反馈系统调控(不同比例系数)下ICI和PNP随时间的变化及600个脉冲激励下叠加的功率谱Fig.7 ICI and PNP with time under the regulation of open-loop system and proportional feedback system(different proportional coefficients)and the accumulated power spectrum of 600 pulse excitation

2.3.2 不同比例系数下的调控性能分析

图8给出了期望ICI、开环系统以及不同比例系数的闭环反馈系统中，4项系统性能指标的比较。图8(a)中，随着闭环反馈中的比例系数的增大，ICI的稳定率先增大后减小，当比例系数取1×105和1.5×108时，闭环反馈控制的稳定率与开环系统下的值相比无统计意义(p＞0.05)，几乎没有调控效果。当比例系数取1×107时，闭环反馈控制系统稳定率达到(49.28±0.42)%，和前100个周期内ICI的稳定率(46±2.65)%几乎没有差别，且相比开环系统的稳定率(21.34±1.44%)，有了较大的提升(p＜0.05)，表明了该比例系数下的闭环反馈控制系统对稳定率具有较好的改进效果。图8(b)中，闭环反馈控制系统中，随着比例系数增大，ICI的集中度无明显变化，而且和前100个周期内ICI的集中度以及开环系统的集中度比较，也无统计意义上的差别(p＞0.05)，表明比例控制器对误差限内ICI的分布无调控作用，其原因在于该测控系统是对当前脉冲作用下的ICI进行测量，然后获取下一周期激励信号电压幅度调节量，而由于微泡粒径的分散性较大，以及不能确保相邻脉冲激励时进入焦区的微泡的数量和壳层特性完全一致，使得确定的电压调节量不能完全反映焦区内微泡数量以及壳层特性的变化，从而使该方法对集中度的调节有限。图8(c)中，ICI在时间域内的下降速率会随着比例系数的增大先快速下降，1×106之后下降速度变慢，且都远远小于开环系统中ICI的下降速率，显示ICI逐渐进入平稳的水平。图8(d)中，随着比例系数的增大，超声作用时间内总的ICI与期望的总ICI之差先快速减小，1×107之后缓慢增大，表明在这个比例系数下，所取得的ICI总强度接近于ICI总期望强度。由以上比较分析确定比例系数为1×107时反馈控制系统可以获得较好的性能。在该比例系数下，比例反馈控制的稳定率达到期望水平(49.28%)，ICI的时域下降速率减小为开环系统的5.59%，在超声作用时间内的总ICI远大于开环系统的值，与总期望ICI的偏差小于1.25%。另外，该系统在换能器能够输出的最大声压范围内，可以实现任意ICI的控制。譬如一些治疗中先需要保持ICI稳定，而后在某个时刻增大，只要在控制系统程序中增加一个计数器(或定时器)，当ICI维持稳定达到所需时间后，调整期望的ICI为更大值，则该控制系统会调控ICI持续增大。

图8 开环系统及闭环反馈控制(不同比例系数)系统的调控性能比较(*:p＜0.05,ns:p＞0.05)Fig.8 Comparison of regulation performance between open-loop system and closed-loop feedback control(different proportional coefficients)system(*:p＜0.05,ns:p＞0.05)

3 结论

预形成微泡群在循环流动过程中，由于瞬态空化导致的微泡破裂和溶解等因素，瞬态空化剂量在超声作用时间内逐渐减小。本文设计了一种比例反馈控制系统，在固定PRF和PL的条件下，通过调整PNP，达到调控预形成微泡群的瞬态空化剂量的目的；比较了不同比例系数的调控效果，可以得到比例系数的最优值，获得较好的调控性能。本研究的结果为调控预形成微泡的瞬态空化剂量在时间域上的分布提供了一种方法，有望改进基于瞬态空化在相关疾病治疗中的效率和安全性。