老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者血清VEGF和IL-17水平变化

袁靖

(苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所，江苏 苏州 215000)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一类具有高度异质性的淋巴造血系统恶性疾病，临床上多以国际预后指数(IPI)评价DLBCL患者治疗疗效及预后，但在部分患者中IPI评分不能完全反映疾病与预后的关系〔1，2〕。

近年来，与淋巴瘤相关的新指标逐渐被发现，这些指标为淋巴瘤的诊治及预后提供了有效参考价值〔3〕。血管内皮生长因子(VEGF)是目前发现的最重要的促血管生成因子之一，在许多恶性肿瘤组织中均呈高表达，与肿瘤的恶性程度及发生发展相关，目前已成为肿瘤治疗的理想靶点之一〔4，5〕。白细胞介素(IL)-17是由Th17细胞分泌的特征性细胞因子，具有强烈的促炎症作用，积极参与多种炎症和自身免疫性疾病，在肿瘤发生发展也起到重要作用〔6〕。本文探讨DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平变化，旨在为DLBCL诊断、疗效及预后提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择苏州大学附属第一医院于2018年1月至2020年1月DLBCL患者81例。纳入标准：①符合《中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南》(2013年版)〔7〕诊断标准，且均为初治；②所有患者行R-CHOP方案治疗，且至少治疗6个疗程；③具有完整的临床资料；④均未失访，随访资料完整。排除标准：①中途转院治疗；②合并其他恶性肿瘤者；③临床资料不完整或随访资料不完整。其中男45例，女36例；年龄60～81岁，平均(69.87±6.89)岁；Ann Arbor分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期22例，Ⅲ期21例，Ⅳ期20例；B症状17例；骨髓浸润18例；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分：0～1分65例，≥2分16例；IPI评分：0～2分58例，>2分23例；乳酸脱氢酶(LDH)：正常37例，升高44例；β2-微球蛋白(MG)：正常40例，升高41例。另选择该院于2017年1月至2019年1月健康体检者60例为对照组，其中男35例，女25例；年龄61～78岁，平均(68.16±5.73)岁。两组一般资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2治疗方法 所有患者采用R-CHOP标准免疫化学治疗，第1天环磷酰胺(厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司；规格：0.2 g；国药准字H32020857)750 mg/m2，多柔比星(厂家：深圳万乐药业有限公司；规格：10 mg；国药准字H44024359)50 mg/m2，长春新碱(厂家：山西振东泰盛制药有限公司；规格：1 mg；国药准字H14020811)1.4 mg/m2(最大剂量2.0 mg/m2)；第1～5天，泼尼松龙(厂家：上海上药信谊药厂有限公司；规格：5 mg；国药准字H31020771)100 mg/m2；每周期利妥昔单抗(厂家：上海罗氏制药有限公司；规格：1 g∶10 ml；国药准字J20170034)375 mg/m2；21 d为1个疗程，至少接受6个疗程。

1.3血清VEGF和IL-17水平测定 采集受试者外周静脉血6 ml，以10 cm半径，3 000 r/min离心10 min，收集血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清VEGF和IL-17水平，VEGF ELISA试剂盒、IL-17 ELISA试剂盒(上海科顺生物科技有限公司)，严格按照试剂盒说明书测定。

1.4疗效判定标准 ①完全缓解(CR)：患者经CT扫描示病灶完全消失；②部分缓解(PR)：患者经CT扫描示病灶面积降低≥30%；③稳定(SD)：患者经CT扫描示病灶面积增大≤20%，或减少<30%；④进展(PD)：患者经CT扫描示病灶面积增大>20%，且患者出现新病灶。

1.5预后评价标准 所有DLBCL患者入院治疗后进行持续随访，主要采用门诊复查、电话等手段，以DLBCL患者死亡为随访终点，随访终点至2022年2月。

1.6统计学方法 采用SPSS26.0软件行t检验、方差分析、χ2检验、Log-rank检验及多因素Cox回归模型分析。

2 结 果

2.1两组血清VEGF和IL-17水平比较 DLBCL组血清VEGF和IL-17水平〔(316.84±27.53)pg/ml、(38.94±6.35)pg/ml〕高于对照组〔(109.29±18.65)pg/ml、(17.62±3.27)pg/ml〕，差异有统计学意义(t=50.430、23.763，均P<0.05)。

2.2不同疗效血清VEGF和IL-17水平比较 CR组血清VEGF和IL-17水平显著低于PR组、SD组和PD组(P<0.05)；PR组显著低于SD组和PD组(P<0.05)；且SD组显著低于PD组(P<0.05)。见表1。

表1 不同疗效血清VEGF和IL-17水平比较

2.3血清VEGF和IL-17水平与预后关系 所有患者完成随访，中位随访时间34个月。VEGF以316.84 pg/ml为界，以VEGF≥316.84 pg/ml为高表达，以VEGF<316.84 pg/ml为低表达；IL-17以38.94 pg/ml为界，以IL-17≥38.94 pg/ml为高表达，IL-17<38.94 pg/ml为低表达。VEGF高表达平均生存时间(31个月)显著短于VEGF低表达(45个月；P<0.05)。IL-17高表达平均生存时间(32个月)显著短于IL-17低表达(44个月；P<0.05)。见图1。

2.4单因素Cox回归模型分析影响预后因素 经单因素Cox回归模型分析显示，年龄、Ann Arbor分期、骨髓浸润、ECOG评分、IPI评分、β2-MG表达、VEGF表达和IL-17表达为影响预后因素。见表2。

表2 单因素Cox回归模型分析影响DLBCL患者预后因素

2.5多因素Cox回归模型分析影响预后危险因素 经多因素Cox回归模型分析，骨髓浸润、Ann Arbor分期、IPI评分、β2-MG表达、VEGF表达和IL-17表达为影响预后危险因素。见表3。

表3 多因素Cox回归模型分析影响DLBCL患者预后危险因素

3 讨 论

DLBCL是最常见的一种非霍奇金淋巴瘤，临床调查显示其约占所有淋巴瘤的30%，具有基因突变异质性及免疫表型的临床特征。DLBCL具体发病原因和发病机制尚未完全阐明，其进展较为迅速，若不及时有效治疗，错过最佳治疗时机则会造成较差预后。故而采取及时有效的诊断及合理有效治疗DLBCL方法对预后改善尤为关键〔12〕。目前，R-CHOP是治疗DLBCL的一线标准免疫化疗方案，很大程度上延长了患者生存期〔13，14〕。本研究结果提示R-CHOP治疗近期疗效良好。

在多种参与肿瘤血管形成的细胞因子中，VEGF是目前被证实为特异性最高、作用最强的一种促血管生成因子，且在肿瘤血管形成中具有重要作用，该血管因子主要通过与血管内皮细胞上高亲和力的受体相结合而发挥作用〔15～17〕。有研究报道，DLBCL高表达VEGF及其受体，同时VEGF通过其受体介导的信号通路促进肿瘤新生血管形成和肿瘤细胞的增殖或存活〔18〕。本研究结果提示DLBCL患者经R-CHOP方案治疗可降低血清VEGF水平；VEGF表达与DLBCL患者预后密切相关。

研究发现在部分肿瘤中IL-17通过调节VEGF的表达，从而影响肿瘤的发生发展〔19〕。近期研究通过建立DLBCL小鼠模型发现IL-17可能对VEGF的表达产生负向调控，下调VEGF的表达从而影响DLBCL的疾病进程，但关于IL-17、VEGF在DLBCL的临床研究尚不多见〔20〕。本研究表明，DLBCL患者经R-CHOP方案治疗可降低血清IL-17水平；IL-17表达与DLBCL患者预后密切相关。

综上，DLBCL患者血清VEGF和IL-17水平高表达，且其表达与患者疗效和预后关系紧密，故而VEGF和IL-17可作为DLBCL患者疗效和预后评估的参考指标。