中性粒细胞与淋巴细胞比值对晚期乳腺癌化疗近期疗效的预测价值

陈飞 程祺 任洪涛

(吉林省肿瘤医院 1内四科，吉林 长春 130012；2中西医结合科)

乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2020年全球最新癌症调查数据显示全球新发乳腺癌病例高达226万例，占全球新增恶性肿瘤病例的11.7%，发病率超过肺癌成为全球第一大癌〔1〕。目前包括我国在内的亚太地区，乳腺癌的发病呈缓慢增长趋势，最新数据表明中国乳腺癌的年发病人数为392万例。随着乳腺癌筛查工作的开展，乳腺癌的早诊早治工作逐步推开，但仍有约6%的乳腺癌患者在初次就诊时已是晚期乳腺癌，即使乳腺癌被早期诊断并接受手术治疗，仍有30%～50%的患者最终会出现局部复发或远处转移，晚期乳腺癌5年生存率仅为20%左右。随着分子信号通路的不断探索研究，越来越多的分子靶向药物问世，乳腺癌的治疗已全面进入到了根据分子分型的精准治疗时代，但无论是三阴型、人表皮生长因子受体(HER)2阳性型或是激素受体阳性型，化疗仍是晚期乳腺癌治疗的重要组成部分。晚期乳腺癌的治疗目标仍然是疾病控制、延长生存期、提高生活质量。

机体的抗肿瘤免疫及由此引起的全身炎性反应与肿瘤病情的进展存在密切关系〔2〕，中性粒细胞、淋巴细胞是外周血的主要亚群，中性粒细胞可以通过抑制T细胞活化成为肿瘤促炎的一部分；中性粒细胞还可通过释放中性粒细胞胞外诱捕网 (NETs) 促进遗传不稳定性、促进肿瘤细胞增殖、血管生成和转移。淋巴细胞在肿瘤免疫中具有核心作用，其激活和肿瘤内浸润是抗肿瘤免疫反应所必需的，增加肿瘤区域的淋巴细胞浸润对实体瘤的治疗反应更好。中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是全身炎症指标之一，反映肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫反应之间的一种平衡关系。既往研究已经发现化疗前NLR与非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤化疗疗效相关，是化疗疗效的独立预测因素〔3，4〕。但NLR对晚期乳腺癌近期化疗疗效的相关性研究少，且NLR与淋巴细胞亚群联合预测晚期乳腺癌化疗疗效的相关研究甚少，本研究拟分析NLR对晚期乳腺癌化疗疗效的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集2019年10月至2020年12月吉林省肿瘤医院收治的130例晚期乳腺癌患者临床资料，年龄41～79岁，中位年龄55岁。纳入标准：(1)患者病理明确诊断为乳腺癌，临床分期均为Ⅳ期，初治或复治的病例均可纳入；(2)所有病例接受至少2个周期化疗；(3)2个周期化疗后有基于RECIST1.1标准的影像学疗效评估；(4)患者化疗前1 w内血常规结果完整。排除标准：(1)无可评估病变；(2)合并感染的患者、自身免疫性疾病者；(3)患者体力状态评分(ECOG PS)>2分，中性粒细胞<1.5×109/L；(4)合并其他肿瘤及心力衰竭、肝肾功能障碍等严重内科疾病。收集完整的临床资料，包括年龄、吸烟史、化疗方案、化疗线数、分子分型。

1.2研究方法 收集患者于化疗前1 w内外周血中性粒细胞数值及淋巴细胞数值，计算NLR，并收集患者于化疗前1 w内应用流式细胞技术检测的淋巴细胞亚群计数(包括CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD19+和 NK细胞CD16+CD56+)。应用受试者工作特征(ROC)曲线计算得到 NLR 阈值，根据NLR阈值将患者分为高 NLR 组和低 NLR 两组。2周期化疗后根据实体瘤疗效评价标准(Recist1.1版)评估化疗疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。分别比较化疗前高NLR组和低NLR组与化疗近期疗效的关系、淋巴细胞亚群中各项指标与化疗近期疗效的关系及淋巴细胞亚群中各项指标与NLR的关系。

1.3统计学分析 采用SPSS26.0软件进行t检验、χ2检验。应用受试者工作特征(ROC)曲线计算NLR最佳阈值。

2 结 果

2.1ROC分析及分组 以化疗2个周期后患者是否达到疾病控制(CR+PR+SD)为状态变量，以治疗前NLR为检验变量，绘制 ROC 曲线 (图1)，AUC为0.812(灵敏性68.57%，特异性89.63%)。NLR最佳Cut-off值为2.65。据此分为高NLR组(NLR≥2.65，n=55)；低NLR组(NLR<2.65，n=75)。

2.2化疗前 NLR 与临床病例特征及化疗近期疗效的关系 低NLR组2个周期化疗后疗效评价，CR 0例，PR+SD 63例，PD 12例，DCR 84.0%；高NLR组CR 0例，PR+SD 34例，PD 21例，DCR 61.8%。低 NLR 组与高NLR组近期化疗疗效有统计学差异(P=0.004)。低NLR组与高NLR组年龄、吸烟情况、分子分型、化疗线数、化疗方案均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 化疗前不同 NLR 组与临床病例特征及化疗近期疗效的关系(n)

2.3淋巴细胞亚群计数与化疗近期疗效的关系 以化疗疗效为分组变量，分为控制组及进展组，控制组化疗前CD3+计数、CD3+CD4+计数、总B细胞CD19+计数及NK细胞CD16+CD56+计数均明显高于进展组(P<0.05)。两组CD3+CD8+计数无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.4NLR 与淋巴细胞亚群计数的关系 低NLR组化疗前CD3+、CD3+CD4+、总B细胞CD19+和NK细胞CD16+CD56+计数均明显高于高NLR 组(P<0.05)；外周血CD3+CD8+计数无统计学差异(P>0.05)，见表2。

3 讨 论

乳腺癌发病率超过肺癌及结直肠癌。晚期乳腺癌的5年生存率仅为20%左右，晚期乳腺癌的治疗目标是疾病控制、延长生存期、提高生活质量。目前化疗仍然是晚期乳腺癌治疗的重要组成部分，如何合理使用化疗药物、优化全程治疗模式在晚期乳腺癌的治疗过程中至关重要，寻求有效、简便易行的化疗预测因子以期优化治疗模式、合理使用化疗药物一直是肿瘤学者探索的方向。

机体的抗肿瘤免疫及由此引起的全身炎性反应在肿瘤的发生发展过程中起重要作用，其机制可能是通过损伤DNA、促进肿瘤细胞免疫逃避及促进肿瘤血管生成从而促进肿瘤的发生发展、影响抗肿瘤治疗的疗效及破坏机体的免疫状态〔5〕。中性粒细胞与淋巴细胞是外周血的重要细胞亚群，在机体炎症反应过程中起重要作用。国内外已有研究表明中性粒细胞可能通过多种机制起到促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的作用，中性粒细胞还能够促进肿瘤细胞逃避免疫监视，降低机体对肿瘤细胞的免疫杀伤能力〔6，7〕。淋巴细胞是免疫细胞亚群的重要成分，通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤细胞的分化、增殖和转移，在抗肿瘤过程中发挥了重要作用。淋巴细胞计数的减少是多种恶性肿瘤的独立不良预后因素〔8，9〕。NLR是全身炎性指标之一，反映肿瘤炎症状态和抗肿瘤免疫反应之间的一种平衡关系，中性粒细胞水平升高和(或)淋巴细胞水平降低均可导致高NLR，高NLR与肿瘤的不良预后及化疗疗效差相关〔10〕。

淋巴细胞亚群是检测免疫状态的重要指标，按其表面分子和功能的不同分为T细胞、B细胞和自然杀伤细胞，流式细胞仪可以对不同细胞的特征进行定性或定量分析。淋巴细胞亚群主要包括总T细胞CD3+、辅助/诱导性T细胞CD3+CD4+、抑制/细胞毒性T细胞CD3+CD8+、总B细胞CD19+和NK细胞CD16+CD56+〔11〕。肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密不可分，辅助/诱导性T细胞CD3+CD4+和活化的抑制/细胞毒性T细胞CD3+CD8+介导的细胞免疫在肿瘤发生和发展中最为重要〔12〕。目前，外周血中淋巴细胞亚群与乳腺癌化疗近期疗效的关系缺乏相关性研究，且NLR与淋巴细胞亚群联合指标预测晚期乳腺癌化疗疗效的相关性研究甚少。

本研究结果表明，化疗前高NLR与较差的近期化疗疗效相关，证实化疗前低NLR组晚期乳腺癌化疗近期疗效较好，可能与低NLR组免疫状态较好有关。本研究仍然存在一些不足，本研究为单中心、小样本的回顾性研究，证据级别不高，且可能存在偏倚，存在一定的局限性，因此，这些初步结果有必要进行前瞻性研究进一步验证。

综上，NLR是全身炎症反应的重要指标，且与淋巴细胞亚群存在一定相关性。治疗前NLR是晚期乳腺癌患者化疗近期疗效的独立预测因子，这项炎症指标临床操作简易，仅通过血常规检查即可获得，可以更容易应用到临床实践中，帮助临床医生在治疗开始前识别更有可能从化疗中受益的晚期乳腺癌患者。