肝细胞肝癌转化治疗策略与进展

李江涛 希龙夫

作者单位：310009浙江大学医学院附属第二医院（李江涛 希龙夫）010017内蒙古自治区人民医院（希龙夫）

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界范围内发病率和致死率较高的恶性肿瘤之一［1］。根据组织病理学，PLC分为肝细胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）三种不同类型，其中以HCC为主，占75.0%～85.0%［2］。我国每年新增PLC患者37.0万，每年新增肝癌致死患者32.6万［3-4］。此外，我国PLC的发病率在恶性肿瘤中位居第4位，肿瘤致死原因中居于第3位［5］。由于PLC发病时隐匿性强，早期无特异性症状，不易被察觉，因此多数PLC患者首次就诊时已发展为中晚期（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、IV期），不再适合首选手术治疗。在PLC诊疗指南（2022年版）中指出，中晚期肝癌患者中CNLC Ⅱb、Ⅲa期首选经皮肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗，Ⅲb期首选系统性治疗，IV期首选支持治疗，而CNLC Ⅱb、Ⅲa期患者中手术治疗排在第2和第3位［6］。近年来，随着靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗以及多模式联合治疗等在肝癌领域的显著进展，转化治疗策略在肝癌的治疗中逐步得到应用，中晚期肝癌经转化治疗后可缩小肿瘤体积或降期，序贯外科手术治疗，术后5年生存率达到4.9%～57.0%［7］。因此，转化治疗策略的选择对于初始不可切除中晚期PLC患者提高远期生存率、改善预后具有重要价值。对肝癌转化治疗的发展历史、目标人群、方式、手术时机的选择等方面进行阐述如下。

1 肝癌转化治疗定义和目标人群

肝癌转化治疗（Conversion therapy）并非全新概念。上世纪70年代，HERMANN等［8］率先报道全球第1例婴儿肝母细胞瘤经过化疗和放疗，肿瘤明显缩小，二期进行手术治疗的病例。在1977年，SHAFER等［9］在借鉴前人的基础上，结合3例肝母细胞瘤术前化疗和放疗后成功切除肿瘤的经验，首次提出转化治疗的概念。

转化治疗是指将初始不可切除的肿瘤经过多学科系统治疗，如靶向治疗、免疫治疗或局部+系统联合治疗，使肿瘤体积缩小、或数目减少，甚至病灶消失，达到手术根治切除标准后进行外科治疗；也指初始不能肝移植的中晚期肝癌经多学科联合治疗后转变为可进行肝移植治疗。其目的和意义在于肝癌转化治疗使肿瘤体积缩小、血管或胆管癌栓缩小、消失或灭活（肿瘤学层面转化），无瘤肝脏代偿性增大，肝功能改善（外科学层面转化），从而获得根治性治疗的机会，延长总生存期，改善预后。

因此，如何判别“不可切除肝癌”显得尤为重要。目前对PLC不可切除原因可分为两个层面：①外科学不可切除，主要包括患者全身状态差，不能耐受手术；肝功能差（Child-Pugh C级）；剩余肝体积不足或肝脏切缘不足等；②肿瘤学不可切除，是指肝癌技术上可切除，但切除后不能获得比非手术治疗更好的疗效［10］，是一个较有争议、动态的标准。

CNLCⅡb、Ⅲa期PLC患者为转化治疗的重点目标人群，可采用较为积极的转化策略和方法，以获得根治性治疗机会。与转化治疗不同的是，新辅助治疗也被引入肝癌的治疗中，外科学可切除的CNLC Ib、IIa期部分患者可采用术前新辅助治疗。

2 转化治疗方法

2.1 针对肿瘤的转化治疗

2.1.1 系统（药物）治疗 系统化疗是不可切除肝癌最早、最传统的治疗方案，其中以FOLFOX4方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）最为经典，应用广泛。但多数患者耐受性差、疗效欠佳。ZAANAN等［11］采用吉西他滨联合奥沙利铂的GEMOX方案治疗中晚期HCC，总有效率和疾病控制率分别为22.0%和66.0%。鲁文权等［12］采用雷替曲塞联合奥沙利铂方案治疗晚期肝癌，与经典的FOLFOX4方案相比，获得更高的疾病控制率（56.8%VS. 40.5%）。

首个用于中晚期肝癌的分子靶向药物——索拉非尼进入临床以来，系统治疗在肝癌转化治疗中的重要性日趋突出，对已有的肝癌系统治疗临床数据分析发现，靶向、免疫单药的总体有效率有限［13］。而靶向+免疫治疗的组合显现出更高的客观缓解率（objective response rate，ORR），其代表有仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗等［14-16］，其总体ORR ＞20%。HUANG等［17］靶向联合免疫治疗中晚期肝癌时发现，门静脉癌栓的缓解率及缓解持续时间均高于肝内癌灶。

免疫治疗通过调节机体特异性免疫反应，强化机体对肿瘤的免疫应答，发挥抑制或杀死肿瘤细胞的功能，其中程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制剂最具有代表性，可通过逆转T淋巴细胞的耗竭状态，恢复及增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。SUN等［18］应用抗PD-1抗体联合仑伐替尼/阿帕替尼治疗初始不可切除PLC患者，显现出较高的肿瘤应答率。单一使用免疫检查点抑制剂的有效率较有限，因此与其他治疗，如分子靶向药物、介入治疗、放疗、系统化疗联合，增强协同作用，可提高整体有效率［19］。

2.1.2 局部治疗

2.1.1.1 TACE TACE是目前受到广泛认可的肝癌局部治疗方法之一。TACE通过肿瘤供养血管将化疗药物直接注入肿瘤组织内，同时碘油栓塞肿瘤血管，阻断肿瘤血供，引发肿瘤坏死，达到抑制肿瘤生长或破坏肿瘤的作用。TACE通过阻断、破坏肿瘤血液供应，使肿瘤组织坏死，达到缩小肿瘤或降期的目的，且可以多次治疗。但TACE治疗过程中因阻断了肿瘤血液供应，引起原有的肿瘤微环境的改变，释放大量生长因子，可诱发肿瘤新生血管的形成，可出现肝外转移等严重不良后果［20］。TACE治疗过程中，如肿瘤组织坏死不彻底或残留肿瘤组织有较强的活性，可导致术后复发。KIM等［21］报道，在一项随机对照研究中，初始纳入PLC患者214例，最终73例接受了肝移植，其中有21例被认为是高危候选者（初诊时超米兰标准），在17个月的中位随访期，TACE转化治疗后肝移植患者有较高复发率。

2.1.1.2 肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC） 近年来HAIC受到越来越多的关注。HAIC通过肿瘤滋养血管持续灌注化疗药物，使局部肿瘤中化疗药物维持高浓度，杀灭肿瘤细胞。目前，我国中晚期肝癌的转化治疗过程中，HAIC治疗多采用FOLFOX方案。在一项对比HAIC与TACE 疗效的Ⅲ期临床研究发现，对于直径＞7 cm的BCLC-B期PLC患者，HAIC治疗与TACE治疗客观缓解率分别为 45.9% VS. 17.9%，其中前者有38例患者接受手术切除，而后者18例接受序贯手术治疗（23.9% VS. 11.5%，P=0.004）［22］。在另一项随机、前瞻性、多中心研究中，共纳入58例晚期PLC伴门静脉癌栓病例，其中29例患者接受索拉非尼靶向治疗，29例患者接受HAIC治疗，其结果显示：HAIC治疗组中位总生存期和进展时间明显长于索拉非尼治疗组（14.9个月VS.7.2个月，P =0.012；4.4个月VS. 2.7个月，P=0.010）。HAIC治疗组ORR为27.6%，索拉非尼治疗组ORR为3.4%，HAIC治疗组有更高的ORR（P=0.001）。HAIC治疗中晚期肝癌显示了更好的疗效，尤其是HCC伴有门静脉癌栓的病例［23］。HAIC经动脉予以化疗药物，使药物浓度在肿瘤中达到数十倍以上，杀灭肿瘤细胞，实现肿瘤转化治疗的目标。但HAIC 治疗也受患者状态及肿瘤因素影响，如肝功能、肿瘤大小和数量等。

2.1.1.3 选择性内放疗术（selective internal radiation therapy，SIRT） 经肝动脉注入具有放射性核素，发挥对肿瘤组织的杀伤作用，实现肿瘤降期或抑制肿瘤进展。2015年一项多中心、随机、对照研究显示，SIRT较TACE在治疗不可切除HCC中有更高的总反应率（30.8% VS. 13.3%，P＜0.05），SIRT组有15.4%的患者降期接受肝移植或射频消融治疗［24］。

2.1.1.4 放疗 在不可切除中晚期肝癌转化治疗中放疗具有一定的优势。合并门静脉癌栓的肝癌，放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化率。日本一项针对放疗在HCC合并门静脉主干或一级分支癌栓患者转化治疗的研究显示，与直接手术治疗相比，放疗后手术治疗（放疗后2周内行手术）的6例患者中门静脉癌栓病理学完全坏死为5例（83.3%），术后5年生存率为34.8%，高于直接手术组的13.1%（P=0.0359）［25］。YEH等［26］回顾性分析106例合并门静脉癌栓的HCC患者接受调强放疗，10例患者出现完全缓解，55例患者出现部分缓解。经放疗后12例转化成功，序贯手术切除，2年总生存率为66.7%，显著优于未手术切除的患者。放疗在合并门静脉癌栓的PLC患者中效果较突出，可实现CNLC IIIa期肝癌转化治疗，对于桥接移植的患者也可有效控制肿瘤进展［27］；门静脉癌栓对射线敏感，经放射治疗后门静脉癌栓通常退缩甚至消失，为手术创造了条件。但在放疗照射过程中对肿瘤周围组织造成不可避免的损害及对呼吸运动的影响，一定程度上限制了其在转化治疗中的发展。

2.1.1.5 HCC多模式联合治疗 单一药物或单一模式的治疗方案在临床实践中表现出有限的ORR。近年来，为进一步提高ORR，延长总生存期，改善远期预后，研究者们逐渐向多模式联合治疗方向转变，并取得显著成效。2021年一项38例TACE+仑伐替尼+PD-1单抗联合治疗中晚期不可切除肝癌的前瞻性研究，其结果显示：ORR为84.2%，疾病控制率为94.7%，以影像为基础的转化成功率为55.3%，实际的转化切除率为52.6%。其中20例后续接受R0手术切除，术后病理报告6例完全病理缓解，1例明显病理缓解，13例部分缓解［28］。另一项TACE联合TKI及PD-1抑制剂治疗不可切除肝癌的回顾性研究中，共纳入22例患者，经转化治疗后ORR为81.8%，疾病控制率为90.9%。10例转化治疗成功患者开始治疗至手术的中位时间为4.7个月，3例获病理完全缓解［29］。

2.2 改善剩余肝体积和功能的治疗

2.2.1 增加剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR） FLR不足是外科学不可切除重要原因之一。对于这类患者，转化治疗的目的是由FLR不足转化为FLR足够，为序贯手术治疗创造条件。关于各种促进肝脏增生方法的选择标准，尚无统一定论，多个中心均有各自成熟的方案和模式。

2.2.1.1 门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE） PVE技术采用经皮穿刺应用钢圈或a-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl a-cyanoacrylate，NBCA）胶等栓塞剂栓塞患侧门静脉，诱导健侧肝脏组织代偿性增生，其转化成功率为60.0%～80.0%，并发症发生率约10.0%～20.0%［30］。1986年，日本东京大学IMAMURA等［31］开创性地使用PVE阻断肿瘤所在半肝的血流，使得患侧肝萎缩，而健侧肝组织代偿性增大，显著降低肝癌切除术后FLR不足而导致的肝衰竭风险。虽然PVE技术成熟、创伤性小，但PVE术后剩余肝脏增生需要1个月左右等待。此外约15.0%的患者在此过程中出现了肿瘤进展或转移，还有5.0%的患者手术后仍不能达到足够的残肝体积，导致无法如期完成肝癌切除手术［32］。为克服上述PVE的缺陷，PVE与其他模式联合方案应运而生，以提高成功率。PVE联合TACE，既能促进FLR增生，同时能够更控制肿瘤进展，提高肿瘤切除率，延长5年生存期，降低术后肿瘤复发率［33］。PVE联合肝静脉栓塞（hepatic vein embolization，HVE）显著诱导FLR增生（28.9%），优于单独PVE增生率（13.3%），3年存活率为45.1%［34］。

2.2.1.2 联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS） ALPPS通常可在1～2周内诱导剩余肝脏增生率达47.0%～192.0%，所需时间短，增生率远高于PVE。2020年一项单中心ALPPS治疗初期不可切除的原发性肝癌的回顾性研究显示［35］，45例患者实施ALPPS后，第Ⅰ期手术使FLR增加56.8%，82%患者成功完成了第Ⅱ期手术，1年、3年总生存率分别为64.2%和60.2%。在2020年美国临床肿瘤学（american society of clinical oncology，ASCO）年会上报道的全球首个对比PVE和ALPPS 的前瞻性RCT研究显示，ALPPS组38例患者中有97.4%完成了肝切除，PVE组38例患者中仅65.8%完成手术，且ALPPS组正常肝脏增生速度明显更高（P＜0.01）。在远期生存上，ALPPS组3年生存率为65.8%，PVE组3年生存率仅42.1%（P=0.036）［36］。虽然ALPPS能较短的时间内显著提高FLR增生率，但短时间内实施两次手术，手术创伤大，术后并发症发生率高。术后胆漏发生率为20.0%～24.0%，术后感染发生率为20.0%～23.0%，术后肝功能衰竭发生率高达15.0%～22.0%［37］。

2.2.1.3 末梢门静脉栓塞技术（terminal branches portal vein embolization，TBPVE） 鉴于ALPPS和PVE各有优缺点，2016 年彭淑牖团队率先提出TBPVE并实施于FLR不足肝细胞癌患者，取得显著效果。此项多中心、回顾性研究中显示［38］，接受TBPVE 治疗的150例HCC患者中，102例同期实施了TACE治疗，最终53例患者接受了Ⅱ期根治性手术。联合TACE组患者术后1年和3年的总体生存率分别为87.5%和65.0%，无病生存率分别为75.0%和42.1%；未进行TACE组患者术后1年和3 年的总体生存率分别为85.2%和60.0%，无病生存率分别为 62.0%和25.7%；前者3年总体生存率、1年和3年的无病生存率均优于后者（P＜0.05）。即使TBPVE联合TACE后不再进行手术的患者，1年和3年的总体生存率较高，分别为80.1%和53.7%。TBPVE可在短期内迅速、安全促进FLR 增生，表明其可作为ALPPS和PVE之外的一种新的促进FLR增生的方法。

2.2.2 改善肝脏功能和抗病毒治疗 肝功能异常同样也会影响手术顺利开展。对肝功能异常者病因治疗的同时，应给予护肝、抗炎、降酶的治疗措施。肝癌切除术前2 h及术后1周静脉滴注腺苷蛋氨酸，可以减少肝切除术中的缺血再灌注损伤，并有效促进术后肝酶恢复［39］。病毒性肝炎是PLC的主要病因，PLC患者中50.0%～80.0%有乙型肝炎感染病史。肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）中指出［10］，HBV相关PLC患者术前若HBVDNA阳性，无论肝功能相关指标是否正常，建议先予抗病毒及保肝治疗。对于HBV相关的HCC患者，肝癌转化术后建议长期口服抗病毒药物。对于HCV相关PLC患者，应检测HCV RNA，如HCV RNA 阳性，根据最新相关指南进行抗病毒治疗，若为阴性，在转化过程中密切检测HCV RNA，转化术后常规监测HCV RNA。

3 转化治疗后手术切除时机的选择

转化后序贯手术切除是转化治疗的目的，也是患者获得长期生存的主要方法。对于转化治疗后手术时机的选择应从以下两点考虑：（1）根据肿瘤学反应选择手术时机：目前多数专家学者认为，因外科学原因不能行手术治疗的HCC患者，经转化治疗，一旦达到手术标准，应尽早实施手术治疗。同时，HCC缓解程度与术后长期生存和肿瘤复发相关。因此，对于技术上可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期HCC患者，转化切除的重要条件是获得肿瘤缩小或降期，或者至少保持病灶稳定3～4个月［10］。（2）根据手术安全性选择合适的手术时机：因术前转化治疗方法不同，序贯手术时机也有所不同。贝伐珠单抗的半衰期较长（约为20 d），因此术前需停药至少4周［40］；而且其抗VEGF效应导致伤口愈合时间会更长。免疫检查点抑制剂通常为周期性给药，有研究表明，肝癌转化或新辅助治疗后，手术在最后用药周期结束后的2～4周内进行。目前肝癌转化共识建议，肝切除术前需要停用小分子TKI类药物1～2周以上；PD-1抑制剂应停药2～4周以上，贝伐珠单抗应停药6周以上；如果行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行［10］。

4 转化手术后的辅助治疗

转化治疗后完成肝癌根治性手术是转化治疗的重要阶段，并不意味着抗肿瘤治疗的结束。HCC患者术后5年内仍有40.0%～70.0%的复发和转移，因此对于转化序贯手术成功的患者，术后辅助治疗仍然是不可或缺的部分。但国内外对术后辅助治疗方案的选择，尚无统一标准。辅助治疗应持续的时间：建议术后辅助治疗应持续时间＞6个月。对病理学完全缓解的患者，可以采用更简短的术后辅助治疗。辅助治疗期间应随访1次/3个月，如果连续2次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标志物（AFP，PIVKAⅡ）连续 3个月正常且无上升趋势，可考虑停药。

5 结语

近年来，HCC的转化治疗取得了显著进步，尤其分子靶向药物、免疫检查点抑制剂的出现，为中晚期肝癌患者带来了福音。转化治疗使原本不可切除的PLC患者获得根治性切除的机会，提高了中晚期PLC患者的长期生存及预后。未来，对转化治疗的研究将更多地集中在科学设计的大样本随机对照试验，以进一步研究转化治疗中的一些难点问题。