髓热理论辨治免疫性血小板减少症的临床实践

邢露露， 何改丽， 张亚茹， 张蒙蒙， 翟文生

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)临床以皮肤黏膜或内脏等部位出血、外周血血小板减少、骨髓象巨核细胞正常或增多且成熟障碍，皮肤和(或)黏膜、脏器出血为主要表现[1-2]。临床一线治疗多采用糖皮质激素或免疫球蛋白，可取得短期良好疗效，其不足之处在于维持时间短、容易复发。翟文生教授结合临床认为本病热为诱因，虚为根本，瘀贯始末，治病需标本兼顾，在补气摄血的同时，尤重清热，并通过观察发现银柴胡、地骨皮、牡丹皮、鳖甲、天门冬等中药具有良好疗效[3]。中医理论认为髓与血密不可分，治血从髓论治无可厚非。在古医籍中均可查阅到前述药物与“髓热”相关内容，如汪昂在《本草备要》中认为“热……在骨髓者，非柴胡不可，若得银柴胡，只须一服”[4]，陈士铎[5]则认为“地骨皮益肾生髓，……始能凉骨中之髓”“牡丹皮之解骨蒸，解骨中之髓热也。”翟文生教授临证应用“髓热”理论以及“清髓除热”法治疗ITP，结合小儿体质特点注重攻补兼施，标本兼顾，取得良好疗效。

1 “髓热”理论起源演变

“髓热”最早出现于《黄帝内经》，经《难经》《神农本草经》，“髓热”理论初步成型。自魏晋至明清，历经巢元方、王焘、陶弘景、孙思邈、张介宾、汪昂、陈士铎、黄元御等数位著名医家详尽论述，“髓热”理论逐渐形成且极大丰富。“髓热”的病位在髓，为一种特殊的病理状态，髓作为物质基础，其属性为阴然而阴不单指髓，阴虚火旺不能明确其特殊性，同时“髓热”亦是指热邪深入髓分或髓腑，强调病位至深。“髓热”辨证可分虚实二证，分别以补髓清热、清髓除热为主要治则。近现代，“髓热”理论逐渐被模糊，将其简单归为阴虚火旺，此举仅重视“髓”属阴而忽略了“髓腑”“髓分”的概念。结合临床，翟文生教授将“髓热”理论应用于ITP的辨证论治，一改既往从血治血，开创从髓论治的新思路。“髓热”致ITP的特殊性在于髓与血的关系极为密切，各种原因导致“髓热”均可直接影响血的生化运行。清髓热法治疗ITP从病因病机着手，强调病位在髓，药物选取时更重用善于入髓兼有清热之品，感受外邪则加用解表祛邪之药，伏毒入髓则佐以清热解毒，虚热则辅以补髓，力求髓中阴阳平和，恢复其正常功能。ITP以“髓热”为理论基础的辨证论治不仅开创新的治疗思路，同时为“髓热”理论的应用提供临床支持。

2 基于临床与“髓热”理论分析ITP病因病机

ITP属于中医学“血证”范畴，中医理论认为其病位在心、肝、脾、肾四脏，主要病机是热虚瘀互结。五脏与血关系密切，而髓生血，其与血的生化运行关系更为直接，血证病位在髓更为合理。儿童临床常见外感、肺炎喘嗽、积食、便秘及部分传染性疾病等，结合小儿生理病理特点，易生热邪。《本草新编·牡丹皮》[5]论述“骨中之髓热，必耗其骨中之血矣”，新诊断ITP、持续性及慢性ITP均因“髓热”所致，“髓”中热盛，灼伤脉络，致迫血妄行、血溢脉外，离经之血成瘀化热，灼伤脉络，加重出血，发病急骤；另一方面热邪耗气伤阴，致虚火内生、气不摄血，同时卫外不固，更易感邪，从阳化热，病久缠绵不愈。“髓热”分虚实二证，实证可因六淫灼髓及伏毒在髓而成，虚证多见于阴精亏损，虚火内生，试析如下：

2.1 六淫灼髓 《素灵微蕴·耳聋解》[7]中认为“肺为髓之上源”，小儿“肺常不足”，常见感冒、肺炎喘嗽、咳嗽等疾病，易从阳化热，肺热经肃降功能下传至髓。此类ITP患儿具有发病急骤、易于康复、肺系疾病发病同时或愈后立即发病或反复的临床特征。临床常见皮肤及鼻腔、口腔黏膜出血，量少，色鲜红，伴有发热、鼻流浊涕、咽红、咯黄痰、舌红或暗红、苔黄、脉数等证候。肺中郁热损伤皮肤及口鼻细小脉络而成出血，六淫灼髓迫血妄行，加重出血。

2.2 伏毒在髓 在儿童ITP中，70%～80%在发病前2～3周左右有明确的病毒感染史或疫苗接种史[8]，中医认为余邪未清或感邪未发，邪气伏藏体内，即为伏毒，过时而发病。《幼科发挥》[9]云：“髓中有伏火，故髓热。”现代中医理论认为本病与伏毒密不可分，丁樱教授认为“伏毒”为难治性ITP的主因[10]。胡雯等[11]认为伏热积而成火,热迫血行,血溢脉外而为紫癜。此类患儿具有发病急骤、病情较重且多变、反复迁延不愈、再次感邪后发病的临床特征。临床常见患儿发病时可无其他病症，细问病史可得病初感受风寒、风热或饮食不洁(节)等，皮肤黏膜及体内器官出血或多或少，色鲜红或紫暗，伴有舌红或紫暗、苔黄、脉数等证候。“伏毒”深入至“髓”，难以祛除，再次感邪后内外合邪而致病情反复迁延不愈或加重。

2.3 髓虚热蒸 持续性、慢性ITP患儿久用或大剂量使用糖皮质激素，糖皮质激素通过对T细胞及B细胞的共同抑制作用[12]取得良好短期疗效，但其为辛燥甘温之品可耗伤阴津。《通俗伤寒论》[13]中云：“大热者首伤气血……其次终损精神，精枯髓热”，“髓热”耗气伤阴，一方面迫血妄行，气随血脱而致血亏气耗；另一方面热邪直接煎熬阴血，耗伤气血，气阴两虚则“髓虚热蒸”。此类患儿具有发病隐匿、病情进展缓慢、反复发病、久病不愈的临床特征。临床常见患儿皮肤黏膜少量出血，时发时止，伴有神疲乏力、低热、自汗盗汗、手足心热、两颧潮红或萎黄、心神不安、口燥咽干、舌红或暗红、苔薄黄、脉细数等证候。火热之邪暗耗气阴，日久渐生髓中虚热，虚火灼伤血络，血行脉外。

3 ITP之清髓除热法见疗效

“髓热”致ITP，病位在髓，病邪为热邪，以清髓除热为治疗总原则，“清”之旧法贯始终，“髓”之新位见疗效，分别为清肺凉髓法、清髓解毒法、填髓清热法，同时注重补虚扶正、活血化瘀。临证选用翟文生教授自拟方“益肾养血解毒方”加减治疗本病，方中主要药物为黄芪、党参、白术、当归、鹿角霜、天冬、仙鹤草、茜草、龟板胶、连翘、甘草、山药。

3.1 清肺凉髓 《先醒斋医学广笔记·杂病·脑漏》[14]中曰：“夫髓者至精之物，为水之属……今为浊气邪热所干，遂下臭浊之汁……治法先宜清肃上焦气道……药多取夫辛凉者，辛为金而入肺，有清肃之义，故每用以引散上焦之邪，如薄荷、荆芥、甘菊、连翘、升麻、鼠粘、天麻之属。”肺热下传至髓，热邪之根本在于肺中郁热，清肺肃热为釜底抽薪，药物多选金银花、薄荷、连翘、荆芥、柴胡、桑叶、菊花等，荆芥与连翘配伍，奏清热解毒，疏散风热之功，驱邪达表，透邪外出，更使血归有路。上焦肺气宣降功能正常，全身气机调畅，一身之气充盛，卫气有力护卫周身，抵御外邪，驱邪外出。

3.2 清髓解毒 在治疗ITP过程中，丁樱教授强调清热解毒法，伏毒在髓证则应用清髓解毒法[10]。《傅青主女科·经水先期》[15]论：“丹皮又清骨髓之热。生地复清脏腑之炎。当归、三七於补血之中，以行止血之法”，又论：“地骨、生地，能清骨中之热。……清其骨髓，则肾气自清”，陈士铎[5]也指出“牡丹皮……解骨中之髓热也”。临证多用金银花、连翘、荆芥、菊花、蒲公英、黄芩、白花蛇舌草等药加强清热解毒之效；加用生地、牡丹皮、地骨皮清髓中热，均为善入髓清热之品，同时引清热解毒之品深入至髓，增强清髓中伏毒之效；生地更奏止血之功，当归、三七更补血行血。

3.3 填髓清热 《奉时旨要·腰痛》[16]中提出髓热治则——滋阴治法：“阴虚髓热者宜滋水”，《本草问答》[17]则认为“补髓先补精”，并指出地黄、黄芪、菟丝子有化精补髓功效。《冯氏锦囊秘录》[18]论：“天冬，补虚损劳伤强髓，……止血溢妄行”，临证重用龟甲胶归肝肾经，滋阴养血止血；天冬归肺肾经，养阴润燥，二者同入肾经，共滋肾阴，龟甲胶更助养血，天冬更增止血之效。张介宾等[19]提出：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”，故加鹿角霜归肝肾经，温肾助阳，收敛止血，使得肾之精髓得肾阳之温煦而化生，以达到补肾益髓的功效。陈士铎[5]认为“欲退阴虚火动、骨蒸劳热之症，用补阴之药，加地骨皮或五钱或一两，始能凉骨中之髓，而去肾中之热也。”故加用地骨皮、银柴胡等清髓之品。

4 验案举例

患儿女，9岁。2017年3月7日初诊。患儿2个月前上呼吸道感染后皮肤出现出血点，至当地医院查血小板：11×109/L，予丙种球蛋白(10 g/d)静脉滴注5 d，复查血小板：179×109/L，好转出院，继口服泼尼松(早15 mg，晚10 mg)，1周后减至每次10 mg，每日2次。3周前患儿再次上呼吸道感染后查28×109/L，于当地医院住院予地塞米松静脉滴注1周后复查血小板170×109/L左右，遂出院，继口服地塞米松片(早3.5片，晚3片，每片0.75 mg)，1周减1.5片，4 d前改为口服甲泼尼龙每次20 mg，每日1次至今。患儿家属为求进一步系统治疗，遂来就诊。就诊时见患儿可见额部、眼周个别皮肤出血点，无鼻衄、齿衄等，兼有口微渴，喜冷饮，纳眠尚可，小便黄，大便干，日1次。查体：舌质红，苔少微黄，脉细数。实验室检查：血常规：血小板78×109/L，白细胞、红细胞、血红蛋白正常。综合考虑患儿症状、体征及实验室指标，西医诊断：原发性ITP，中医诊断：肌衄，辨证为：髓虚热蒸证，处方：龟甲胶、鹿角霜、当归、天冬、牡丹皮、地骨皮、银柴胡、白花蛇舌草、虎杖、白术各10 g，仙鹤草、茜草、党参、山药各15 g，黄芪20 g。服药半个月后患儿无皮肤出血点，无鼻衄、齿衄等出血症状，口渴、喜冷饮症状较前明显缓解，仍有小便黄，尿量可，大便干，复查血小板92×109/L，给予上方加黄芩10 g。服药3周后，患儿出现鼻塞，流黄涕，咽痛，无明显发热、咳嗽等症状，复查血小板105×109/L，给予上方加荆芥、蒲公英、豨签草各10 g。服药半个月后患儿无明显不适，复查血小板125×109/L，给予上方去虎杖，加钩藤、茯苓各10 g。服药1个月后患儿无明显不适，继续给予上方。服药1个月，停药2个月后患儿无明显不适，查血小板174×109/L，患儿病情稳定，继续停药，随访至今未复发。

按：ITP属中医学中“血证”范畴，本病案患儿以皮肤出血点为主要表现，兼有口微渴，喜冷饮，舌质红，苔少微黄，脉细数。辨病为“肌衄”，辨证为髓虚热蒸证。小儿本为稚阴稚阳之体，加之该患儿就诊前使用激素治疗，耗伤阴津，虚火内生，治以“填髓清热法”，方选导师自拟方“益肾养血解毒方”。方中龟甲胶、鹿角霜、天冬补肾填精益髓，当归补血活血，牡丹皮凉血活血，茜草凉血止血活血，地骨皮、银柴胡入髓清热、凉血除蒸，仙鹤草、白花蛇舌草、虎杖清热解毒，黄芪、党参、白术、山药益气摄血。众药合用共奏补髓清热，活血止血之功。本例患儿外院应用激素不规范，应规范激素的用量、疗程及减药方法。另外，长期应用激素，患儿抵抗力低下，易合并感染，必须引起重视并积极治疗。应积极处理并发症，纠正感染及低免疫状态。

5 讨论

ITP的病因可能与免疫、感染、遗传等因素相关,其中免疫系统紊乱是本病发病的基本条件[20]，血小板破坏过多和血小板生成减少是本病的主要发病机制。本病多为自限性，治疗措施多取决于出血程度，而非血小板计数。现代医学认为当血小板≥20×109/L，无活动性出血表现，可不予治疗，动态观察血小板计数变化。在此期间，通过中医药治疗既可有效改善血小板功能、促进血小板生成、阻止血小板过度破坏，不仅减少活动性出血次数及出血量，又可增强患儿自身抵抗能力，避免感染引起本病复发。本病以各种出血、血小板计数减少为主要临床表现，治疗方面往往从血治血，忽略了中医理论中髓与血极为密切的关系。导师通过临床观察发现本病病因病机离不开“热、虚、瘀”互结，并认为“髓热”为ITP的关键致病因素，其成因为六淫灼髓、伏毒在髓、髓虚热蒸，分别采用清肺凉髓、清髓解毒、填髓清热法。小儿体质特点决定其易感受外邪，肺为髓之上源，肺热下传至髓；又或感受其他邪气，伏藏体内，形成入髓之伏毒，且郁而生热；再或各种原因导致阴髓亏虚，虚火内生。本文所附病案谨从“髓热”及其相关理论辨证论治，取得较好临床疗效，病情恢复后趋于稳定，随访期间未发现不良事件。综上，从“髓热”论治ITP既有理论可循，又具有临床证据验证，为本病的诊疗打开新的辨证思路。