咽喉反流疾病与下咽癌的相关性的研究进展

程 瑶，张 震，赵 锐，刘 海

（川北医学院附属医院耳鼻喉头颈外科，四川 南充 637000）

下咽癌（hypopharyngeal carcinoma）为发生在口咽和食管入口间的肿瘤，即在舌骨水平和环状软骨下端之间的肿瘤。按其解剖位置则分为环状软骨后（咽食管交界处）、梨状窝和咽后壁。下咽部恶性肿瘤占全身恶性肿瘤的0.15%～0.24%，占头颈部恶性肿瘤的2%。绝大多数（95%）为鳞状细胞癌。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，下咽鳞状细胞癌（HPSCC）的预后最差，这可能是因为下咽癌患者在初诊时就已为疾病的晚期[1]。下咽癌患者多为老年男性，吸烟者和酗酒者居多[2]。有研究表明[3]，咽部肿瘤性病变患者常存在咽喉反流。咽喉反流导致的下咽黏膜长期慢性炎症刺激，尤其是组织损伤和修复阶段的定期交替，可能为下咽黏膜癌变过程中的诱变因子。由此可推测，咽喉反流可能导致下咽癌疾病的发生。咽喉反流（larynghopharyngeal reflux，LPR）是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，如反流至鼻腔、口腔、咽喉、气管、肺等部位，从而引起一系列相应症状。反流物质主要包括胃蛋白酶、盐酸、胆汁酸盐以及定植于胃肠道的细菌。主要表现为咽喉异物感、声音嘶哑、咳嗽、咽喉疼痛等症状，是耳鼻喉科疾病中最常见的表现之一[4]，但是咽喉反流不同于胃食管反流。胃食管反流主要是胃内容物反流入食管从而引发烧心、反酸、胃灼热等相关症状，在咽喉反流中，胃内容物可反流至咽部，但反流的烧心、反酸症状不典型[5，6]。本文就咽喉反流的发生机制、咽喉反流内容物致病机制及咽喉反流的诊断综述如下。

1 咽喉反流发病机制

咽喉反流的发病机制主要为抗反流屏障的结构或功能异常。正常状态下食管上括约肌、食管下括约肌、横膈膜、食管体的蠕动可防止食物和胃内容物的反流[5]。食管上括约肌、食管下括约肌、横膈膜、食管体结构异常、张力下降及松弛，或者食管蠕动异常，胃内容物则易反流至咽喉部，刺激咽喉部黏膜从而导致咽喉部不适[7]。同时，以上过程又可影响食管上、下括约肌的收缩能力，导致恶性循环[5]。此外，膈肌、膈食管韧带、His 角等胃食管交界处的组织结构异常时也易出现咽喉反流[8]。

2 咽喉反流中主要致病物质

2.1 胃蛋白酶 胃蛋白酶（pepsin）是咽喉反流物的主要成分，同时也是咽喉反流中主要的侵袭成分。胃蛋白酶属于非酸反流致病物质，可能是造成咽喉反流喉部和咽部黏膜非酸性损伤的原因[9]。胃蛋白酶可作为非酸反流含量的关键标志物[10]。Niu K 等[11]研究显示，原发性下咽癌患者的胃蛋白酶表达水平高于对照组，且较高的胃蛋白酶水平与淋巴结转移有关。因此，胃蛋白酶不仅可能参与了肿瘤的发生，还可能在下咽癌的淋巴结转移中发挥作用。由于喉部和咽部黏膜缺乏针对反流的保护机制，喉部和咽部上皮细胞的敏感性是食管上皮细胞的100 倍[12]。长期胃蛋白酶刺激可能引起咽喉黏膜上皮细胞癌变。研究显示[13，14]，喉部和下咽部恶性肿瘤组织中胃蛋白酶表达升高，胃蛋白酶水平的增加上调了NF-κB 信号通路相关基因表达，如TNF-α、TNFSF10（TRAIL）和BCL2A1，从而促进了头颈部肿瘤的发生。Reichel O等[15]对21 例喉切除术后患者进行24 h pH 监测，以明确咽喉反流的发生，并使用IHC 评估收集的石蜡包埋喉活检标本中E-钙粘蛋白的表达；结果发现咽喉反流患者下咽组织中E-钙粘蛋白的表达显著降低，增加了间充质标志物波形蛋白和β-连环蛋白的表达水平，表明胃蛋白酶水平的增加可能导致诱导喉癌的上皮间质转化[16]，从而增加肿瘤细胞浸润和转移的可能性。

2.2 胆汁酸盐 胆汁酸盐（bile acid salt）为咽喉反流物之一，胆汁酸盐可以通过促进NF-κB 通路激活，诱导下咽肿瘤的发生[17]。Sasaki CT 等[18]通过使用体内模型（Mus musculus C57Bl/6J)，提供了酸性胆汁（pH=3.0）逐渐促进下咽部浸润性癌症的新证据。长期间歇性地暴露于酸性胆汁下的下咽部黏膜能够产生进行性恶性转化。同时，Vageli DP 等[19]的小鼠体外模型研究表明，在暴露于酸性胆汁下的正常人下咽细胞中使用姜黄补充剂（如姜黄素）可以有效地抑制胆汁相关的NF-κB 信号通路及其转录的致癌因子的激活，可用于下咽癌的预防。

2.3 胃酸 胃酸（hydrochloric acid in gastric juice）也为咽喉反流内容物之一，咽部黏膜抗酸能力较食管黏膜弱，正常情况下，咽部pH 为中性（pH=7），而胃酸pH=1.5～2.0[20]。由此可推测反流的胃酸会对咽部黏膜造成不同程度的损伤。同时有研究报道，咽部黏膜缺乏碳酸酐酶同工酶CA，不能可逆性的催化CO2转变为极易溶于水的碳酸氢根离子，故产生碳酸氢盐能力弱。因此，受到酸性反流物刺激时，咽喉部黏膜自我保护能力弱于食管黏膜，以及对反流物的刺激（例如胃蛋白酶、盐酸、胆汁酸、胆盐）的适应性也较差[9]。同时，有研究发现[7]，咽喉反流患者咽喉部黏膜E 钙素、MUC5AC 黏蛋白、热休克蛋白表达下调，因此多种反流物质反流至咽喉部，可共同造成咽喉部黏膜损伤，引起咽喉部疾病。

3 咽喉反流的诊断

3.1 依据症状和体征诊断 详细的病史对该疾病的诊断尤为重要。咽喉反流患者常表现为咽喉异物感、咳嗽、声音嘶哑、咽喉疼痛等症状[21]。因胃内容物反流至食管上括约肌以上部位（包括鼻腔、口腔、咽喉、气管、肺等部位），造成该部位器官黏膜损伤引起相应症状。

3.2 普通白光内镜与宽窄带成像 咽喉反流引起咽喉部慢性炎症，咽喉部黏膜则表现为表浅血管扩张、紊乱。NBI 窄带成像内镜是在放大内镜的基础上将内镜光源由普通白光进行过滤，使用波长为440～460 mm 的蓝光和540～560 mm 的绿光的窄带光源，是使黏膜表层毛细血管形态显示更加清楚的一种内镜检查技术，它具有放大内径和染色内镜的双重功能，在观察黏膜表面血管的变化中有独特优势。该模式下恶性肿瘤表浅血管往往有连续性中断、呈斑片状、袢状等特征性表现，检查过程中可以在黏膜表面血管异常变化区域进行活检进一步明确诊断，提高活检的准确性[22，23]。

3.3 24 h 动态双探针pH 监测 24 h 动态双探针pH监测测试已被视为诊断咽喉反流的金标准[24]，但该检测方法具有耗时长、不易操作、有创性等弊端。

3.4 胃蛋白酶检测 胃蛋白酶检测技术的优点即简单、创伤小、高效、客观性强[25，26]。患者唾液、痰液都是易取且无创的检测样本。相对于24 h pH 值检测，该法不仅耗时短、准确性高、安全性好，同时也可减轻患者的经济负担。

3.5 PPI 试验性治疗 质子泵抑制剂是一类重要的胃酸分泌抑制剂，临床可用于治疗消化性溃疡、胃酸分泌异常等相关疾病。临床常用的药物有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。研究表明[27]，质子泵抑制剂对喉咽反流病有良好的治疗效果，可从总体有效率、临床症状缓解率等指标评价质子泵抑制剂治疗喉咽反流病的疗效和安全性。

3.6 反流指数量表 Belafsky PC 等[28，29]通过对患者病史的详细询问、喉镜检查结果以及pH 监测结果、治疗效果等临床资料进行统计学分析；研究设计了反流症状指数评分量表RSI 和反流体征评分量表RFS，若反流症状指数评分量表RSI＞13 分和或反流体征评分量表RFS＞7 分，可诊断为疑似咽喉反流性疾病，但该检查受主观影响较大。

4 总结与展望

尽管咽喉反流和下咽癌共存并不一定意味着二者一定存在因果关系。但是良性疾病（咽喉反流）和恶性疾病（下咽癌）之间的关系对临床实践仍有一定影响[30-32]，二者的发生演变有待进一步研究探讨。同时，临床医生需要对咽喉反流患者保持警惕，如果这类患者有持续的咽喉不适症状，如咽喉疼痛、吞咽困难、喉咙发紧、喉咙有异物感、慢性咳嗽等症状，临床医生应考虑患者存在下咽癌的可能性。对于咽喉反流的治疗，包括药物治疗和非药物治疗。使用PPI 抑酸是咽喉反流的主要治疗方法。H2受体拮抗剂（H2AT）、促动力剂和黏膜细胞保护剂（如硫糖铝）和神经调节剂（例如，三环类抗抑郁药、加巴喷丁和普瑞巴林）可辅助治疗[7]。Vageli DP 等[19]研究表明，姜黄素可以有效地抑制胆汁相关的NF-κB 信号通路及其转录的致癌因子的激活，也可用于下咽癌的预防。同时咽喉反流患者可以通过改变生活方式等替代治疗来避免症状发生[33]。这些生活方式的改变与饮食和其他习惯有关。建议患者尽早进食（至少在睡前2 h），不要摄入过多的咖啡或碳酸饮料、辛辣的食物等。建议患者避免吸烟、饮酒。肥胖患者建议减轻体重及进行有效锻炼等。下咽癌是头颈部肿瘤中预后最差的肿瘤之一[34]，尽管随着医学治疗技术的不断进步，其死亡率仍未见明显下降，可能是因为患者在诊断时就已为疾病晚期。目前研究表明咽喉反流是下咽癌的致病因素之一。因此，希望可以通过有效地防止咽喉反流对咽喉部细胞的损伤，从而减少下咽癌的发生。

综上所述，咽喉反流疾病是引起下咽黏膜恶变的一个重要因素，但其致病的具体机制需今后的研究进一步深讨。作为一名耳鼻喉科医生，也应向患者普及咽喉反流相关知识，以防漏诊、误诊。同时，若能及时对咽喉反流这种良性疾病进行规范诊断与治疗，对有效防止下咽癌的发生具有重要意义。