血脂异常与子痫前期相关性的研究新进展

张如梦(综述) ，冯 静(审校)

(河北省人民医院产科，河北 石家庄 050031)

子痫前期(preeclampsia，PE)是世界范围内孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一，导致全世界2%～8%的孕妇产生不良的妊娠结局，而发展中国家的发病率远高于发达国家，其临床表现为妊娠20周以后出现以高血压伴蛋白尿或器官受累为特征的疾病[1]。子痫前期的病因目前还没有明确，有待进一步的研究，现大众普遍接受PE的发生发展存在两个阶段:第一阶段为亚临床期，在妊娠早期胎盘滋养细胞侵袭功能不足导致胎盘的浅着床，胎盘缺血缺氧释放多种胎盘因子，这一阶段尚未引起临床征象，处于代偿阶段。第二阶段为临床期，即胎盘氧化应激及炎症反应导致血管内皮的损伤，大量的炎性因子激发母体全身的炎症反应，全身小动脉痉挛，血管内皮功能障碍，此阶段可伴有高血压、尿蛋白、肝肾功能等全身多器官的损害，处于失代偿阶段。Michalczyk等[2]研究表明PE的发病可能与母胎界面免疫失衡、单核吞噬系统浓度和活性异常、血管生成因子和抗血管生成因子水平改变、氧化应激、炎性小体引起的炎症反应减弱血管内皮损伤等相关。Ives等[3]研究表明PE发病的病理生理机制可能与短期及长期心血管疾病之间存在明显的联系。其中血管内皮的损伤被认为是PE发病的中心环节，大量的研究证实PE患者较健康孕妇血脂水平存在明显异常，主要表现为血清三酰甘油(triglyceride,TG)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)升高，高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)降低，这些血脂代谢指标的改变均可造成血管内皮的功能障碍，引起炎症反应，增强氧化应激，进而导致PE的发生[4]。Reijnders等[5]的一项动物实验也证实成功建立了PE模型的小鼠在孕早期存在血脂水平升高，并表明血脂异常和炎性因子共同改变母胎界面的微环境可能是PE发病机制的基础。现将近几年PE与血脂水平异常的相关性研究进行综述。

1 正常孕妇的血脂水平

血脂是血清中TC、TG和类脂等的总称，而和临床密切相关的主要为TC和TG，是维持人体生存的必需物质。妊娠期为了适应胎儿各个阶段的生长发育，体内的每个系统都发生着改变，血脂各项指标含量的增加是整个妊娠期孕妇能量储备及产后恢复泌乳的的必要条件。Jiang等[6]早年的研究表明，随着孕周的增加，孕妇的血脂水平逐渐升高，其中TG含量增加最明显，其次是TC和LDL。在孕早期与孕中期相比孕晚期HDL水平略有下降。LDL由TG水解而来，是血液中TC含量最多的脂蛋白，主要将TC运送至外周组织。HDL由肝脏和小肠合成，是颗粒最小的脂蛋白，主要将TC运回肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄。Jin等[7]研究显示，随着胎儿生长发育，孕中晚期对母体营养要求的增加，其血脂的增长幅度明显大于孕早期。并在足月分娩前达到高峰，分娩后逐渐下降至正常水平。TG、TC及LDL的水平增加与PE发病风险相关，较高HDL为PE的保护因素。而正常孕妇各个孕期的血脂水平目前仍然参考着正常成人的血脂标准。国内研究学者通过检测3 200名健康孕妇在妊娠早、中及晚期时的血脂水平建立参考值区间，结果表明在14～20周、24～28周、37～40周的TG分别为0.7～3.9、1.7～6.3及1.6～8.1 mmol/L，TC分别为3.3～6.9、4.3～8.3及4.3～8.7 mmol/L，HDL分别为0.8～1.8、1.0～2.1及1.0～2.1 mmol/L，LDL分别为2.1～4.5、2.7～5.1及2.6～5.2 mmol/L，各指标随妊娠进展出现不同程度的生理性升高；LDL/HDL比值分别为2.3～3.1、2.2～2.9及2.1～3.0，呈逐渐下降的趋势。但是目前对于妊娠期妇女血脂参考范围及其高脂血症的诊断标准尚未有明确的定义。Farias等[8]的一项前瞻性研究表明，正常妊娠孕妇血脂水平异常的原因可能和Leptin基因多态性(rs7799039;G2548A)相关，其瘦素SNP(G2548A)为AA基因型的女性妊娠各个时期血脂的浓度均高于AG及GG基因型。

2 PE患者的血脂水平变化

虽然正常的妊娠女性的血脂水平较非妊娠女性有所增加，但是PE患者妊娠各个时期血脂水平增加的幅度明显大于正常妊娠女性，其中TC、TG、LDL水平增加明显高于正常孕妇；HDL水平明显低于正常孕妇[6]。林楠等[9]比较了272例PE患者与300例正常孕妇在孕早期的血脂水平，发现PE组TG、LDL、载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、动脉粥样硬化指数(atherosclerosis index,AI)、TC/HDL、TG/HDL、LDL/HDL及ApoB/载脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)均明显高于正常孕妇，且利用ROC曲线确定TG/HDL对PE有预测价值。吴兆晴等[10]检测PE患者和正常孕妇孕中期的血脂水平发现TG、载脂蛋白AI、载脂蛋白B、尿酸均高于正常孕妇。并表明在孕中期TG与BMI联合可以作为妊娠期高血压疾病的早期筛查指标。白月婷等[11]探讨孕晚期PE的血脂水平变化发现与正常妊娠女性相比，其血清TG、TC、LDL均升高、HDL下降。另外Hajar Sharami等[12]发现在妊娠前血脂水平异常的女性与血脂正常的女性相比PE的发病率更高，且随着胎龄的增加，各项血脂指标均有明显的升高。PE血脂异常已经得到了大量研究的证实，近几年许多学者开始研究其血脂水平改变与病情严重程度及各个亚型的关系。邵余萍等[13]比较了妊娠晚期PE不同发病类型患者血脂指标的变化，发现血脂代谢异常与早发型重度PE的发病密切相关，且表示检测孕晚期TC、TG、LDL水平具有预测意义。

3 血脂异常引起PE可能的机制

PE是一种可能造成机体多器官多系统损伤的动态性疾病，病情呈持续性进展常会导致母胎严重并发症，如子痫、胎儿生长受限、早产、胎盘早剥、新生儿死亡[14]。大量研究表明血脂异常与PE的发生发展有关，其作用机制可能和血管内皮功能障碍、氧化应激增加及母体炎症水平有关。早于1990年就有学者提出PE的发病及其多器官受累的现象与血管内皮细胞功能障碍密切相关。Wojcik-Baszko等[15]通过分析脂质组学领域的研究，确定PE患者血液、胎盘、合体滋养层微泡和脐带动脉的特定脂质谱，发现早期妊娠血脂异常增加PE发病风险；脂质的氧化可以诱导血小板聚集到内皮，参与炎症反应。并且PE患者体内的脂蛋白脂酶活性存在异常，脂解活性更强，游离脂肪酸易被血管内皮细胞吸收并酯化成TG，造成TG的堆积，而TG在内皮细胞的集聚，可引发前列腺素和一氧化氮释放减少，从而导致内皮功能障碍。Chen等[16]研究表明，由缺氧诱导的PE小鼠胎盘中存在着明显的高水平氧化应激、血脂及尿蛋白，并存在线粒体功能障碍。在增加线粒体功能后，氧化应激水平下降且显著降低了血脂及尿蛋白水平。由此证明PE中血脂异常和氧化应激存在着某种联系。Barrett等[17]研究发现PE患者母体及婴儿脐带血脂异常，TG、TC和LDL含量高，HDL含量低，且发现母体中氧化应激增加和内皮功能障碍与体内脂质增加相关；同时表明与脂质代谢基因，脂蛋白脂肪酶(lipoprotein Lipase，LPL)、载脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)和长链3-羟酰基-CoA脱氢酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)也有一定的联系。Reijnders等[5]的一项动物实验表明，妊娠前大鼠体内脂质水平异常更易患PE，且妊娠过程中明显大于正常妊娠大鼠脂质水平升高幅度，其发病的机制可能和母胎界面的炎症水平有关。

4 PE血脂异常的治疗方法

PE目前的预防及治疗主要是包括对年龄≥40岁、PE病史、抗磷脂抗体阳性、高血压、慢性肾炎、糖尿病或遗传性血栓形成、初次产检体重指数(body mass index,BMI)≥35、PE家族史等高危因素的患者提出适度锻炼，合理饮食等改变生活方式的治疗，或者在孕早期给予阿司匹林及钙片预防治疗，而孕中晚期出现临床表现的患者主要是降压、解痉、镇静等对症治疗，而现在唯一最有效的治疗方式仍为终止妊娠[18]。

大多数的研究证实PE患者存在着血脂异常，这给通过干预孕期的血脂来预防及治疗PE提供了理论的基础。根据中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[19]，中国正常成人高脂血症的诊断标准为TG≥2.3 mmol/L，TC≥6.2 mmol/L。而广泛的血脂异常也包括低HDL血症及高LDL血症在内的各种血脂异常情况。对于没有动脉粥样硬化性心血管疾病危险程度的人群提出控制饮食及改善生活方式的降低血脂。而有动脉粥样硬化性心血管疾病低中危的人群建议治疗达标值LDL<3.4 mmol/L，非HDL<4.1 mmol/L；高危人群LDL<2.6 mmol/L，非HDL<3.4 mmol/L；极高危人群LDL<1.8 mmol/L，非HDL<2.6 mmol/L。主要的降脂药物包括他汀类、贝特类、TC吸收抑制剂、胆螯合剂、烟酸类及其他新型调脂药物。临床上首选的降脂药物为他汀类药物，但合理使用他汀类药物存在争议。

孕妇作为特殊的人群，由于血脂异常会增加不良妊娠结局的风险，且与孕前的血脂密切相关，建议在备孕期半年检测一次血脂各项指标，血脂异常的女性可联合降脂药物控制血脂在正常的水平，备孕前3个月停止除胆酸螯合剂以外的调脂药物治疗：他汀类药物建议停药3个月后妊娠；烟酸类、依折麦布建议至少停药4周后再妊娠[20]。Mudd等[21]研究表明，当TC<5.12 mmol/L，TG<1.54 mmol/L时可认为孕妇血脂偏低；而TC≥6.59 mmoL/L，TG>2.45 mmol/L时均可认为妊娠期孕妇血脂偏高。但是临床上应用于诊断妊娠期血脂代谢异常均未有统一的诊断标准。仍旧按照中国正常成人的血脂异常诊断标准。当孕妇血脂水平达到高脂血症的诊断时其主要的降脂方式为生活方式的干预及药物干预。

4.1生活方式干预 主要为控制体重、适当运动、戒烟禁酒。对于孕前体重BMI≤24.9，推荐孕期增长12.5 kg，对于BMI>24.9的孕妇，建议孕期增长小于11.5 kg[18]。妊娠期高脂血症的孕妇，适当减少减少每日的食物总量，其中碳水化合物的总占比不超过总能量60%，并且维持每日不少于30 min的中等强度运动[19]。烟草和酒精对胚胎发育均有明显的不良影响，可能会导致胎儿生长迟缓，中枢神经发育不良等，在妊娠期严格戒烟禁酒。

4.2药物干预 高脂血症会增加PE、妊娠期糖尿病、早产、胎膜早破、产后出血、肝内胆汁淤积症等不良妊娠结局的发生，且对于母亲后代有进行性动脉粥样硬化的风险[22]。对于妊娠期女性，高脂血症合并急性胰腺炎对孕妇及围产儿均有致命性，有研究表明当TG>5.65 mmol/L时，会增加高TG型急性胰腺炎的发生率，当合并急性胰腺炎时可联合使用降脂药物。但是适用于妊娠期女性降脂药物非常有限，临床上使用的最多的是胆汁酸螯合剂和ω-3脂肪酸降低血脂;其中吉非贝齐或非诺贝特虽然被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)归为C类药物，但国外的临床上仍有用来降低血脂的案例，而近几年基因治疗和血浆置换治疗成为妊娠期高脂血症合并急性胰腺炎主要方法[23]。其他药物均未在临床上使用原因是研究发现大多数的降脂药物对肝肾功能有轻微的损害甚至造成胎儿致畸。由于PE患者中高脂血症严重影响着母儿的健康超过其降脂药物带来的危害，贝特类及他汀类药物在PE的降脂治疗中的研究成为近几年的热点。

贝特类药物通过抑制乙酰辅酶A还原酶,降低TG的合成,刺激脂蛋白脂酶、载脂蛋白AI和载脂蛋白AⅡ基因的表达,增加肝脏LDL受体和血清HDL含量,去除血液循环中的富含TG的脂蛋白、降低TG。由于其可能会导致肝肾功能损害及肌病等不良反应而被禁用于妊娠期及哺乳期。而Sunman等[24]报道的临床病例中一女性应用贝特类药物治疗1年，在妊娠8周后才发现怀孕，即从受精开始就将胚胎暴露于非诺贝特。结果发现非诺贝特并未对发育中的胚胎外形、骨骼和内脏造成明显的损害。Whitten等[25]报道的一项孕晚期女性TG血症合并严重胰腺炎的病例中，用饮食，运动等保守治疗的方法难以控制高TG血症相关性胰腺炎的情况下，使用非诺贝特很好的降低了血脂并且避免了妊娠期间胰腺炎的复发，而胎儿也没有出现畸形及器官的损害。进一步的证实了贝特类药物在妊娠期使用的安全性。

他汀类药物在20世纪80年代因在动物实验中存在致胎儿畸形及影响胎儿发育的情况，被FDA列为妊娠期X类药物，禁止在妊娠期使用。但是近几年国内外很多动物实验表明普伐他汀对孕鼠及胎鼠有保护作用无胚胎毒性。Karalis等[26]一项系统评价中表明妊娠期先天性异常与他汀类药物的使用没有明确的关系，认为他汀类药物对胎儿不会致畸。Botha等[27]对患有纯合子家族性高胆固醇血症的妊娠女性，给予他汀类药物降脂治疗，结果表明母亲和胎儿均是安全的，其并发症和健康妊娠女性相比差异无统计学意义，对于具有高危因素的孕产妇，他汀类药物可作为降低血脂的药物。

除了他汀类药物预防治疗，还有研究发现补充维生素类可以降低PE的血脂水平。米阳等[28]比较200例PE与200例正常孕妇发现维生素A、E水平与PE呈负相关性。PE患者孕期及时补充维生素A、E，可显著改善血脂指标水平，进而有效降低孕妇PE，早产及妊娠期糖尿病等的发生率。于华鹏等[29]治疗126例PE的患者，研究组在相同的治疗上加入维生素D辅助干预治疗，结果表明辅助维生素D干预治疗有助于降低PE孕妇血脂水平,减少子痫的发生及胎盘早剥，胎儿生长受限等并发症的发生。

5 总 结

PE的病因及其发病机制目前仍然知之甚少，大量的研究表明血脂异常与PE的发生发展密切相关，其作用机制可能与血管内皮的损伤，加重母胎界面氧化应激及炎症反应有关，目前妊娠期血脂异常与PE的发生及病情的严重程度之间的关系尚没有确切的证据，贝特类及他汀类药物应用在妊娠期的安全性有待进一步明确，微量元素的补充对血脂的影响，也需要大量的临床样本加以验证。但对妊娠前及妊娠后脂质代谢异常的孕妇进行干预，降低其血脂的水平，对预防PE及产后高血压的发生具有积极意义。也为PE的发病机制、早期发现及预防治疗提供新的思路。