腹膜透析患者心力衰竭治疗药物研究进展

张宏涛，杨 雨，王志奎

(1.锦州医科大学 临沂市人民医院研究生培养基地，山东 临沂 276000; 2.山东第一医科大学 研究生部，山东 济南 250062;3.山东省临沂市人民医院 肾内科，山东 临沂 276000)

慢性肾脏病(chronic kidney diseases，CKD)全球患病率高达14.3%，在我国约为10.8%，患病人数超过1亿，需要接受肾脏替代治疗的终末期肾病患者有150多万，并以每年新增12～15万的趋势持续上升。腹膜透析(peritoneal dialysis, PD)作为一种重要的肾脏替代治疗方法，在临床上得到了广泛应用。但由于心功能下降、残肾功能恶化、PD超滤减少、感染、体内高糖状态等原因，PD患者在肾脏替代治疗过程中易出现心力衰竭，并且心力衰竭一度成为PD患者再入院的主要原因之一。PD患者心力衰竭的治疗药物日益更新，从传统的β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻滞剂、地高辛、利尿剂到血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)、新型PD液、冻干重组人脑利钠肽到我国传统中医中药均疗效显著。

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂----沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲缬沙坦是新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的第一个代表药物，已被写入临床实践指南[1]，是PD心力衰竭患者改善预后的里程碑式药物[2]。沙库巴曲缬沙坦是一种钠盐复合物，由缬沙坦(血管紧张素受体阻滞剂)和沙库巴曲(脑啡肽酶抑制剂)按照1∶1摩尔比例组成，具有抑制脑啡肽酶和RAAS的双重作用[3]。血管紧张素受体阻滞剂抑制RAAS并改善估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，而利钠肽可抑制近端和远端肾小管中钠的重吸收，增加尿钠排泄和尿量，并调节管-球反馈，这可能是沙库巴曲缬沙坦延缓eGFR降低的机制之一[4]。Fu等[5]共纳入21例PD患者，在其口服沙库巴曲缬沙坦后进行为期3～12个月的随访发现，与基线相比，所有患者心力衰竭的症状和体征(包括劳累性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸)均明显改善，美国纽约心脏病协会(NYHA)分级及血清中N末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-pro BNP)显示出显著的改善趋势。张聪等[6]对102例PD患者进行回顾性分析发现，在服用沙库巴曲缬沙坦至少6个月后患者左室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)、肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、 NYHA分级、NT-proBNP及高敏肌钙蛋白Ⅰ(hs-cTnⅠ)均明显改善，所有患者血红蛋白水平显著升高。在血液透析患者中也观察到了类似结果[7]。PD患者常伴有高血压等心血管危险因素，体内水钠代谢紊乱，RAAS过度激活[8]。沙库巴曲缬沙坦既可以减少B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)的降解，达到防止心肌重塑、扩张血管、降低血压等作用，又对血管紧张素受体起到抑制作用，减少肾素及醛固酮的释放，减轻心脏负荷，改善心功能。沙库巴曲缬沙坦虽然可以改善患者的心功能但会引起血肌酐、尿素及甲状旁腺激素水平的升高。

2 SGLT2i

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)是一种膜蛋白，主要表达于肾脏的近端小管，介导约90%葡萄糖在肾脏的重吸收[9]。SGLT2i包括达格列净、恩格列净等，可减少近曲小管对葡萄糖的再吸收，使血糖降低。虽然SGLT2i最初用于治疗2型糖尿病，但是已被证明可减少动脉粥样硬化高风险的2型糖尿病患者的心血管事件[10]。2020年5月，达格列净获得美国食品和药物管理局批准用于心力衰竭的治疗。在对大多数没有CKD的2型糖尿病患者进行的大型心血管安全性试验中，SGLT2i减缓了eGFR的下降速度、降低了尿蛋白的排泄量[11]。无论是否伴有2型糖尿病，达格列净均可减少射血分数降低的心力衰竭患者的心血管死亡事件及心力衰竭加重的风险[12]。葡萄糖是PD液中最常见的渗透成分，葡萄糖顺着浓度梯度吸收入血，进而影响机体血糖水平，而体内高糖状态又是PD患者发生心力衰竭的一大诱因。Tien等[8]研究发现，PD后糖尿病累积发病率分别为1年后4%、3年后9%、5年后14%。第一个专门针对CKD(1～3期)和2型糖尿病患者接受SGLT2i治疗的研究(CREDENCE试验)结果显示，达格列净对肾脏和心血管结果有显著益处[13]。杨顺昱等[14]的研究共纳入糖尿病合并慢性心力衰竭患者122例，将其分为常规治疗组和达格列净组，治疗4个月后发现达格列净组血糖水平、心功能指标、炎症因子、生活质量及6 min步行试验均有所改善，与吕晨燕等[15]研究结果类似。达格列净可能通过加强心脏葡萄糖和脂肪酸的氧化, 增加三磷酸腺苷的产生, 增强PD患者心肌细胞的能量代谢, 从而提高LVEF，同时可下调PD合并慢性心力衰竭患者体内炎性因子水平，改善心脏纤维化，抑制心室重构，保护心脏功能。虽然达格列净可控制血糖、改善心力衰竭，但是临床使用中应严格掌握适应证并注重个体化用药，目前未见达格列净治疗PD患者心力衰竭的大型临床研究报道。

3 艾考糊精PD液

艾考糊精是一种水溶性葡萄糖聚合物，并且是一种胶体渗透剂，自20世纪90年代中期推出以来，使用量逐年上升[16]。与葡萄糖PD液相比，在较高腹膜转运速率的患者中艾考糊精PD液可显著提高净超滤量[17]。PD患者发生心力衰竭的主要原因是体内容量控制不佳，PD超滤衰竭，透析不充分，超滤量下降，而艾考糊精PD液可很好地解决这一问题[18]。有研究纳入2005-2010年新诊断的终末期肾病并接受PD治疗的患者5 462例，截至2011年底，结果显示在PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭发病率总体上比非使用患者低26.0%，在患有糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭发生率比非使用患者低37.5%，在无糖尿病的PD患者中，使用艾考糊精PD液患者的慢性心力衰竭发生率比非使用患者低30.4%[19]。一项为期52周的随机双盲对照试验结果显示，与使用2.5%葡萄糖PD液的患者相比，使用艾考糊精PD液的患者体内液体、尿素和肌酐的清除更为有效[20]。Paniagua等[21]对腹膜高转运速率和高平均转运速率的201例糖尿病患者进行了为期12个月的多中心、开放、随机对照试验，结果显示使用艾考糊精PD液后患者的超滤增加。艾考糊精可改善超滤、有效控制液体，降低血压，避免暴露在高糖状态下，从而促进代谢，与2.5%的葡萄糖溶液相比，艾考糊精显著增加了超滤和溶质清除率。艾考糊精PD液可降低PD患者容量超负荷风险，显著增加肌酐和尿素氮清除率，改善糖代谢，保护腹膜功能，从而使患者受益于更好的血压控制。

4 冻干重组人脑利钠肽

重组人脑利钠肽是一种内源性多肽，通常分布于心脏组织，能有效改善血流动力学[22]。此外，重组人脑利钠肽作为一种空间结构和生物活性与内源性脑利钠肽相似的药物具有多种功能：利钠、利尿、抑制RASS、增加心输出量、降低肺毛细血管楔压、改善心脏舒张功能[23]、促进膀胱平滑肌的松弛、改善体外循环后的心肾功能。2001年重组人脑利钠肽获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗急性失代偿性心力衰竭。PD患者利用自身腹膜的半透膜特性，通过弥散和对流的原理，规律、定时地向腹腔内灌入含有葡萄糖的PD液，腹膜长期暴露于高糖、高渗、低pH、低葡萄糖降解产物的环境下，导致腹膜结构和功能发生改变，引起超滤量下降，循环容量、心脏负荷增加。重组人脑利钠肽具有扩张全身动静脉、利钠、利尿的作用，可拮抗PD患者RAAS及交感神经活性，逆转心肌重构。张勇[24]纳入心力衰竭患者80例，将其分为观察组(40例)和对照组(40例)，观察组在常规治疗基础上联合重组人脑利钠肽，结果显示，观察组白介素-6、超敏 C反应蛋白、血浆NT-proBNP低于对照组，24 h尿量多于对照组，研究表明重组人脑利钠肽可显著改善心力衰竭患者的心功能并降低炎症指标的水平。有研究纳入血液透析及PD患者共62例, 将其随机分为两组，每组31例，对照组实施常规治疗而观察组在常规治疗基础上加用重组人脑利钠肽，两组在治疗后呼吸困难症状、心功能分级及治疗前后患者LVEDD、LVEF、心排出量均较治疗前明显改善，且观察组改善更为明显[25]。

5 中医中药

我国传统中医药在PD患者心力衰竭的治疗方面有着独特的见解。急、慢性的心脏疾病会直接导致或加重肾脏功能损害，同时肾功能恶化也会导致心脏功能受损。依据临床症状，可归属于中医学“水肿”“喘症”“关格”“癃闭”“虚劳”等范畴。常见于合并冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病的老年人群。久病肾气虚损，心失其主，尤其是当外邪侵袭、劳累过度及失治误治时，肾心虚加重，鼓动无力，水湿浊邪内壅、湿瘀交阻，既水气凌心，又可弥漫三焦，导致腑脏功能、阴阳、气血进一步失调，表现一派急危症候。中医认为PD患者心血管并发症的发病机制为心脾肾气阳亏虚而不能温阳助运，水湿瘀血内结于心脉而水饮凌心[26]。束永兵等[27]选取老年阳虚水泛证PD患者 60例, 治疗组在对照组基础上予以中药汤剂真武汤加减治疗，与对照组相比，治疗组血肌酐、尿素氮明显降低，心功能分级更低。刘茜等[28]阐述了周华教授的“分阶段‘从肾治心’理论”，并总结了鹿角系列方治疗心力衰竭的经验，值得我们学习。研究发现，PD患者在重组人脑利钠肽治疗的基础上联合中药穴位贴后，总Kt/V、残肾Kt/V等指标较治疗前明显升高，而NT-proBNP及明尼苏达生活质量评分较治疗前显著降低[29]。利用中医药治疗心衰病常以益气温阳活血利水为原则，PD伴发心力衰竭患者在常规抗心力衰竭西药基础上联合益气温阳活血利水中药治疗效果显著。

6 小结及展望

PD患者心力衰竭的发病率，死亡率和住院、再入院率均较高[30-31]。可能与肾功能不全导致心脏充盈压升高、液体潴留、RAAS过度活化和运动不耐受相关[32-33]。治疗PD患者心力衰竭的药物无论在治疗机制、剂型、用药安全等方面均各有特点，可有效缓解临床症状、逆转疾病的病理生理过程。同时也期待更多研究进一步探索其他疗效及协同用药的最佳方案。最重要的是，临床医生应根据患者特点，个体化用药，以减少PD患者心力衰竭并发症的出现，提高PD质量、延缓生存时间。