阿替普酶静脉溶栓与急性脑梗死后卒中后抑郁相关性的研究进展

毕红娟

孝感市中心医院 湖北 孝感 432100

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，从而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。ACI是卒中最常见类型，具有高发病率、高致残率、高致死率特点[1]。根据美国心脏/卒中学会（AHA/ASA）2018版急性缺血性指南[2]，ACI的治疗主要包括：静脉溶栓、血管内介入、抗血小板、抗凝、降纤和扩容等。其中静脉溶栓是ACI主要恢复血流措施。阿替普酶（alteplase，rt-PA）是目前使用的主要溶栓药物[3]。rt-PA静脉溶栓虽在改善神经功能方面取得足够重视，但其与ACI后卒中后抑郁（poststrokedepression，PSD）的相关性鲜有综述报道。因此，本文总结归纳rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD存在相关性的研究进展，并探讨相关作用机制，以期促进对rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD相关性的认识。

1 PSD概述

PSD作为ACI患者常见并发症，其在ACI患者中的发病率约33%[4]。文献指出，PSD通过限制患者参与康复训练，降低患者身体素质、认知功能和社会能力，从而对患者功能结局产生不利影响，使患者再发血管事件风险增高，进一步增高患者死亡风险[5]。PSD临床表现包括：情绪低落、沉默寡言、倦怠乏力、思维迟缓、头晕、呆滞、纳差、入睡困难等[6]。多样的临床表现导致当前广义精神障碍诊断和分类系统中没有针对PSD的确切诊断标准，仅有一些研究采用《精神障碍诊断与统计手册第五版》[7]中的重度抑郁症诊断标准或抑郁评估量表来诊断PSD[8]。目前PSD的治疗主要包括药物治疗、物理治疗和心理治疗[9-11]。文献指出，PSD的治疗往往存在认识不足、不及时、效果不明显的问题[9，12]。由于PSD的高发病率及不明显的治疗效果，寻找PSD的影响因素显得十分重要。

2 rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD存在相关性的临床研究

任毅等[13]随访了发病6个月后的ACI患者，并进行了汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分，结果显示，rt-PA静脉溶栓组PSD发病率（HAMD-17评分>7分）为24.74%；轻度PSD发病率（HAMD-17评分8～16分）为14.21%，中度PSD发病率（HAMD-17评分17～23分）为8.42%，重度PSD发病率（HAMD-17评分17～23分）为2.11%，均小于非溶栓组的44.86%、23.24%、15.14%和6.49%。欧洲一项较大的卒中恢复研究项目[14]发现，ACI后rt-PA静脉溶栓组3个月后PSD发病率（23.3%）低于非溶栓组（31.5%）。deWeerd等[15]的研究显示虽然ACI后rt-PA静脉溶栓组和非溶栓组PSD发病率没有差异，但是需要注意到，rt-PA静脉溶栓组入院时神经功能缺损更为严重，如果不使用rt-PA静脉溶栓，溶栓组中发生神经功能障碍的程度会更加严重，严重的神经功能障碍会限制患者的认知和社会能力恢复，最终导致PSD发病率增加。Stefanovic-Budimkic等[16]的临床研究发现rt-PA静脉溶栓组不仅功能恢复良好，而且服用抗抑郁药的比例仅为11.3%，低于非溶栓组的19.8%。以上研究表明，rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD的发病率及严重程度可能呈负相关，但仍需更多研究来进一步证明。

3 rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD存在相关性的可能作用机制

3.1 脑源性神经营养因子机制

3.1.1 BDNF与PSD的关系

脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）是广泛分布于中枢神经系统内的一种蛋白质，在神经细胞的存活、生长、发育及分化中发挥重要作用[17]。Björkholm等[18]和Caviedes等[19]的研究显示，BDNF与PSD的发生及严重程度密切相关，局部脑表达BDNF下降常导致PSD的发生及程度加重。Zhang等[20]和Jiang等[21]的研究表明，海马与伏隔核中BDNF的变化与PSD的发生联系密切。Ifergane等[22]通过对大鼠实施大脑中动脉闭塞手术来诱导大鼠发生ACI，以双向运动回避实验、强迫游泳实验、蔗糖偏爱实验来评估大鼠PSD样行为，同时检测大鼠局部脑表达BDNF水平，结果表明海马中BDNF水平下调的大鼠更易发生PSD。Luo等[23]的研究发现，海马中BDNF/前体BDNF（proBDNF）的比值增加可以改善PSD症状。同时也有研究报道，外周血BDNF浓度降低与PSD的发生密切相关[24]。Rodier等[25]通过连续随访19个月Dijon大学附属医院ACI患者后发现，更低水平的外周血BDNF患者更易发生PSD。Kim等[26]通过对比PSD组与非PSD组BDNF编码基因表达情况，发现PSD与BDNFval66met多态性之间存在相互作用。Liang等[27]进一步通过基因检测发现，PSD与BDNF编码基因的七个单倍型（GC、AG、ACG、CGC、GCT、ACGC和ACAT）显著相关。BDNF影响PSD的作用机制目前尚无统一结论，可能的作用机制主要包括以下几类：①通过BDNF前肽，研究发现BDNF前肽与PSD的程度呈正相关，BDNF以pH依赖性的方式高亲和力结合其前肽，当BDNF减少时，更多的BDNF前肽将被释放出来，从而导致PSD的程度加重[28]。②通过BDNF与原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）组成BDNF-TrkB复合体，由BDNF-TrkB复合体参与PSD相关信号传导[18]。③通过BDNF促进神经肽VGF快速翻译，由VGF发挥抗抑郁作用，研究显示抗抑郁药物氯胺酮的作用机制涉及BDNF-VGF途径[21]。④通过BDNF与转录因子NF-κB形成正反馈回路而发挥抗PSD作用[19]。

3.1.2 rt-PA与BDNF的相关性

组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator，t-PA）是一种单链糖蛋白，由血管内皮细胞合成、分泌，不断释放入血液，主要起着生理性激活体内纤溶系统的作用，即将纤溶酶原激活为纤溶酶[29]。目前，t-PA的研究主要侧重于其纤溶作用，相对较少研究其与BDNF的相关性。根据研究报道，t-PA也是一种神经元可塑性调节剂，可以启动proBDNF转化为BDNF[25，27]。Liang等[27]的研究显示，t-PA编码基因单核苷酸多态性位点（SNPs）rs8178895、rs2020918和BDNF编码基因（SNPs）rs6265、rs2049046、rs16917271和rs727155之间存在明显的基因－基因相互作用。rt-PA是t-PA在体外人工重组体。Rodier等[25]通过连续2年的临床随访研究发现，rt-PA静脉溶栓组外周血BDNF水平高于非溶栓组，对于该研究结果，Rodier等提出了2个可能机制：①rt-PA将体内的纤溶酶原激活为纤溶酶，纤溶酶促进了外周血proBDNF向BDNF的转化，即外周血proBDNF向BDNF的转化具有纤溶酶依赖性；②rtPA直接作用于脑中BDNF合成靶点，导致脑中BDNF浓度增加，脑中增加的BDNF顺浓度梯度分泌到血液中去，尤其是在ACI诱发血脑屏障破坏的时候。这与Rodier等[30]的研究结果一致：Rodier等通过研究rt-PA对大鼠脑BDNF代谢的影响，发现rt-PA通过非纤溶酶依赖性的N甲基-D-天冬氨酸受体信号传导途径增强脑BDNF合成。以上研究表明，rt-PA静脉溶栓与脑及外周血BDNF水平升高存在相关性，脑及外周血升高的BDNF降低了PSD发病率及严重程度，但仍需更多研究来进一步验证其中的关系。

3.2 其他作用机制

其它作用机制可能包括患者神经功能改善，改善的神经功能有助于患者日常生活能力恢复，良好的日常生活能力则有助于降低患者抑郁情绪，进而降低PSD的发病率及严重程度[31]。其他作用机制也可能是rt-PA静脉溶栓对ACI患者产生一种心理安慰，暗示患者如果使用溶栓治疗病情可能会加速好转，否则病情可能会更糟，这种心理安慰也被称为“下行反事实思维”[32-33]。

4 结论及展望

rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD的发病率及严重程度可能呈负相关，具体作用机制可能是rt-PA静脉溶栓与脑及外周血BDNF水平升高存在相关性，脑及外周血升高的BDNF降低了PSD的发病率及严重程度。患者神经功能改善以及“下行反事实思维”也可能是其作用机制。但目前相关研究较少，且缺乏大样本、多中心、随机、双盲、前瞻性研究来进一步验证结论。希望未来能有更多的文章探讨rt-PA静脉溶栓与ACI后PSD的关系，从而更好地指导临床工作，造福更多患者。