活性多糖抗酒精性肝损伤机制的研究进展

侯 鹏，杨 烁，秦利静，张 露，钟秀宏

(吉林医药学院：a.2017级临床康复本科班，b.2019级医学影像学本科班，c.2017级医学影像学本科班，d.病理学教研室，吉林 吉林 132013)

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于机体摄入过量酒精或长期摄入酒精引起的肝脏疾病。长期过量饮酒可引起肝细胞变性、坏死及凋亡，最终发展为肝硬化[1]。ALD分型众多，临床上根据病情的严重程度可将其分为轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝病、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化5种类型[2]。全球范围内ALD的发病率居高不下且呈上升趋势，因此，寻找有效的药物对ALD的预防及治疗极为重要。目前研究表明，从天然产物中提取的多糖在抗ALD方面有着良好的作用,且其疗效较好、副作用小[3]。本文将从各种天然多糖防治ALD的作用及其作用机制进行综述,为临床研究和开发保肝药物提供参考。

1 抗氧化

在ALD中，肝组织的氧化应激反应损伤肝细胞线粒体，进而造成肝组织损伤。丙二醛(malonaldehyde,MDA)是酒精代谢不完全时的产物，对肝脏有直接的毒性作用。相关研究表明，MDA与肝组织损伤程度正相关，其值越高肝组织受损害程度越重。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是生物体内重要的抗氧化酶。Wang[4]等发现，三七残渣中的新型酸性多糖对酒精肝的保护作用可通过降低肝脏中MDA水平、提高SOD活性，以及清除过量的自由基从而防止肝细胞氧化受损。徐博[5]等通过研究发现，汉防己多糖可以提高肝组织中SOD等抗氧化酶水平，并降低肝组织中MDA水平，来缓解酒精性肝损伤。活性氧主要通过调控炎性因子的表达来诱导细胞凋亡和坏死，从而对肝细胞造成损伤。张妍[6]等研究发现，当归多糖可以通过增强肝细胞膜对活性氧的氧化耐受性来防止肝细胞受损。酒精进入肝脏后，肝内微粒体中细胞色素P4502E1(CYP2E1)被激活，CYP2E1可以介导氧化应激和脂质过氧化反应,产生大量氧自由基，造成肝损伤[2]。Yuan[7]等发现，五味子多糖可以通过抑制CYP2E1的表达，从而防止肝组织中脂质过氧化来减轻酒精对肝脏的损害。上述研究表明，多数多糖抗ALD主要是通过抗肝组织氧化而发挥作用的，其抗氧化作用主要通过清除自由基、降低MDA水平、清除活性氧、抑制CYP2E1的表达、提高SOD活性，进而增强总抗氧化能力，防止肝细胞氧化受损。

2 增强代谢酶的活性

当机体摄入酒精后，酒精主要通过肝脏进行代谢分解，在代谢分解过程中主要有乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)两种酶参与[3]。酒精在肝脏的代谢首先通过ADH转化为乙醛，乙醛经由ALDH转化为乙酸，从而进一步转化为无毒害的代谢废物[8]。由于过量或长期摄入酒精会导致ADH和ALDH酶活性降低，影响酒精的正常代谢，最终导致肝损伤。有研究发现，霍山石斛水溶性多糖和云藻多糖[9-10]可以通过激活小鼠肝组织ADH和ALDH的活性，从而促进酒精代谢，减轻肝细胞的损伤。过氧化氢酶(catalase,CAT)与ADH在酒精代谢过程中作用相同，可以将酒精氧化代谢为乙醛并进一步分解排出。Liu[11]等研究发现，桦褐孔菌胞外多糖具有防止ALD的作用，其主要通过升高ADH、CAT的水平发挥作用。李竹英等人发现[12]，麦冬多糖也可通过提高ADH、ALDH和CAT的活性促进酒精在机体的代谢。此外，国内一些学者研究发现[13-15]，黑牛肝菌多糖、螺旋藻多糖、干巴菌多糖都可通过提高肝脏组织中CAT的活性来促进酒精在肝脏的代谢，从而防止肝脏受到酒精及其代谢产物的毒害。

3 防止细胞凋亡

过量摄入酒精会导致细胞凋亡，如库普弗细胞、星状细胞、肝实质细胞、内皮细胞等[1]。细胞凋亡是由特定的基因调控而发生的，目前细胞凋亡的机制还尚未完全清楚，但是可以明确酒精诱导肝细胞凋亡与胱天蛋白酶(caspase)家族以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达有关。caspase是一组存在于细胞质内的蛋白酶，与真核细胞的凋亡密切相关。根据Erhardt[16]等的研究可知，双孢菇多糖可通过抑制细胞凋亡蛋白caspase-3的表达进而抑制肝细胞的凋亡。TNF-α也是肝细胞凋亡的正性触发因子，可活化中性粒细胞，促进其聚集于肝并释放蛋白酶或氧自由基，从而引起肝细胞凋亡或坏死[17]。热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)90是热休克蛋白家族中的重要成员之一，是肝细胞凋亡的抑制因子，与TNF-α促细胞凋亡作用相反[18]。胡云良[19]等的研究得出细脚拟青霉多糖能通过促进HSP90的表达，进而抑制TNF-α的促凋亡作用。故多糖缓解ALD可通过抑制caspase-3、TNF-α等促凋亡蛋白的表达以及促进HSP90等抑制凋亡蛋白的表达来实现。有关细胞凋亡学说的研究还不够成熟，有待进一步探究。

4 抗炎作用

酒精的炎性损伤过程主要是通过酒精代谢产生的促炎因子来激活库普弗细胞中的核因子κB途径，从而诱导大量的炎性因子产生[20]。此外，酒精介导的外周内毒素扩散与炎症也紧密相关，它可促进炎症介质如白细胞介素6(Interleukin-6)、TNF-a的表达[21]。IL-6过量是导致多种炎症发生的核心原因[22]，它主要通过激活其他导致炎症反应的因子参与肝脏的炎性损伤。IL-1β是IL-1中的一种，可通过刺激免疫细胞的增殖分化进行免疫调节。TNF-α通过激活单核-巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞促进炎性介质的大量释放。如果机体长期在上述炎性因子的刺激下，那么肝的结构和功能就会受到不可逆转的损伤。魏芬芬[23]等研究发现，枸杞多糖能够通过降低ALD小鼠血清中的TNF-α和IL-1β水平抑制肝组织炎症的发生。刘泽鑫[24]等研究发现，芦荟多糖联合低聚果糖可抑制酒精性肝损伤过程中促炎因子的释放，并促进免疫细胞释放抗炎介质稳定体内免疫系统，从而防止肝组织炎症损伤。IL-6、IL-10都属于白介素，IL-6促进炎症的发生，而IL-10相反，它能够抑制炎症因子的产生。尹爱武[25]等研究发现，桑椹多糖能够显著降低酒精肝组织中炎性因子NO和TNF-α的含量以及增加IL-10的含量，从而降低肝组织的炎性损伤。此外，还有学者研究发现从平菇中分离的胞外多糖可通过降低酒精肝组织中的TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的水平，来防止肝细胞发生炎性损伤[26]。大蒜多糖和芦荟多糖都可以通过抑制TNF-α的表达减轻酒精对肝组织的毒性作用[27-28]。以上都是植物多糖，目前暂未发现微生物多糖和动物多糖通过抗炎保肝的报道。

目前，在抗ALD中应用较多的是植物多糖和微生物多糖，而动物多糖的应用较少。各类多糖主要是通过抗氧化、抗炎、影响酒精代谢酶的活性、抑制细胞凋亡等方面对酒精性肝损伤进行治疗，而在基因组学和组织再生学方面的研究较少。因此，有必要加强多糖在酒精性肝损伤基因组学和组织再生学方面的研究，这将有助于了解活性多糖在酒精性肝损伤进程中的保护机制和作用靶点，可为保肝药物的研发提供更多科学依据。