磁共振扩散加权成像在乳腺癌筛查中的应用

王世威 范思佳

乳腺癌是女性最常见癌症，也是最主要的癌症死亡原因[1]。乳腺腺体分型研究表明，与脂肪型腺体相比，致密型腺体的女性患乳腺癌的风险增大[2]，而我国超过一半的女性为致密型腺体[3]。据《2020年癌症统计》报道，近30年美国女性乳腺癌死亡率下降了40%[4]，这得益于乳腺癌早期筛查。乳腺X线摄影（mammography,MG）是美国放射学院（American College of Radiology,ACR）推荐的乳腺癌筛查方法，但在致密型腺体乳腺病灶检出中表现不佳[5]。乳腺超声检查也是常用的乳腺癌筛查手段，但检出率与MG相当，且假阳性率较高[6]。乳腺MRI能有效提高乳腺癌的检出率，尤其适用于致密型腺体[7]。动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI）是目前最有效的扫描序列，但出于检查成本及公众对使用钆对比剂（Gadolinium-based contrast agent,GBCA）的安全性担忧等[8]，DCE-MRI应用受限，临床上急需寻求一种可大规模实施、安全且成本低效益高的非增强MRI筛查方案替代DCE-MRI。多项研究表明，磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）在乳腺癌筛查中的灵敏度与DCE-MRI相当，且无上述问题[8-10]。因此，DWI或许有望成为最具有效益的乳腺癌筛查方式之一。笔者就DWI在乳腺癌筛查中的应用现状及未来展望作一述评。

1 DWI的工作原理

DWI使用运动敏感梯度来测量水分子的布朗运动（或随机运动）。在生物体中，水分子的扩散路径受到细胞膜和其他障碍物的阻碍，因此不是真正的随机扩散，而是限制性扩散。组织中水的扩散率与组织的细胞结构和细胞膜的完整性成反比[11]。水分子在敏感梯度场方向上扩散越自由，则在扩散梯度场施加期间扩散距离越大，经历的磁场变化也越大，组织的信号衰减越明显。实际上，DWI就是通过测量施加扩散敏感梯度场前后组织发生的信号强度变化，来检测水分子在组织中扩散的迁移率，以此间接反映组织微观结构的特点及变化。DWI是目前在人体内进行水分子扩散测量与成像的唯一影像学方法。

表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）可以量化水分子的流动性，通常由两组不同b值的DWI图像之间的信号强度衰减来计算。一般而言，水扩散率在正常乳腺实质中相对较高，在实性良性病变中较低，而恶性病变由于新生血管多，细胞密度高，导致水扩散受限，ADC值显著降低[12-13]。ADC不仅可以评估乳腺疾病的良、恶性，而且有助于区分肿瘤亚型。Choi等[14]发现较低的ADC值与较高的细胞增殖能力显著相关（基于Ki-67增殖指数），这点也在其他研究中得到证实[15-17]。Jiang等[18]发现：细胞密度和ADC值之间呈强负相关。比如乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ,DCIS）由于细胞密度较低，通常表现出比浸润性癌更高的ADC值[14,17]。多项研究指出：术前诊断为DCIS的病变在手术切除后可能升级为侵袭性疾病，通常未升级组的ADC值高于升级组[19-21]。另外，部分研究还发现雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性乳腺癌患者的ADC值可能较低[14，22-23]。

此外，对13项研究（1 487个腋窝淋巴结）的荟萃分析表明：转移性淋巴结的ADC值总体上低于非转移性淋巴结，DWI的灵敏度和特异度分别为0.830和0.820[24]。

2 DWI对乳腺癌的筛查效能

DCE-MRI是目前乳腺癌检测最敏感的方法之一。一项包括44项研究的荟萃分析表明：DCE-MRI的混合灵敏度为0.900，特异度为0.720[25]。而DWI最初是作为DCE-MRI的补充方案，以提高对乳腺癌诊断准确度，尤其是特异度。随着DWI技术的不断成熟，其作为DCE-MRI替代方案的实用性逐渐显露。目前用于乳腺癌筛查的DWI方案大致分为4种，DWI、DWI+T1WI、DWI+T2WI、DWI+TIWI+T2WI。2010 年，Chen等[26]对13项DWI诊断性能单项研究的荟萃分析表明：在区分恶性和良性病变（总共964个乳腺病变，恶性615个，良性349个）方面，DWI的混合灵敏度为0.840，特异度为 0.790。Yabuuchi等[27]使用 DWI+T2WI方案，其灵敏度为0.500，特异度为0.950。Kazama等[28]同样使用DWI+T2WI的方案，灵敏度为0.740，特异度为 0.930。Trimboli等[25]研究中，由 T1WI、T2WI和 DWI共同组成的平扫方案在乳腺癌检测中的灵敏度为0.770，特异度为0.900。Telegrafo等[29]对280例患者采用DWI+T2WI方案，最终灵敏度为0.940，特异度为0.790。Shin等[30]使用包括高b值的DWI和T1WI的非增强磁共振方案，其灵敏度为0.916，特异度为0.864。Bickelhaupt等[31]研究中DWI+T2WI灵敏度为0.917，特异度更是达到0.962。而McDonald等[32]指出DWI+T1WI+T2WI的综合方案，其灵敏度仅为0.450，特异度为0.910，灵敏度和特异度差异较大可能是由于此项研究的样本仅为48例。2017年，Kang等[33]发现在有乳腺癌史的患者中，DWI+TIWI联合方案的灵敏度为0.930，特异度为0.940，而这项研究共纳入343例患者，相比之前的研究，该结果更具代表性。2019年，Bu等[34]将DWI联合T2WI的非增强MRI方案用于致密型腺体的女性乳腺良、恶性病变检出，最终纳入样本167例，灵敏度为0.937，特异度为0.840，同样具有一定代表价值。2020年，Rotili等[35]对378例妇女的705个乳房进行单项DWI诊断，研究最终表明：单项DWI对乳腺癌筛查的灵敏度为0.870，特异度为0.905。Yang等[36]采用DWI的方案（T2WI作为排除单纯性囊肿的基础方案），对526例女性患者乳腺癌进行筛查，其灵敏度为0.968，特异度为0.860。这些研究证实了不论是哪种DWI方案，与DCE-MRI相比，两者在乳腺癌筛查效用的多项评价指标中都表现出了一定的诊断效能，甚至DWI的特异度高于DCE-MRI，但差异无统计学意义。

近年来，影像组学和深度学习在乳腺癌诊疗、筛查方面的研究引起广泛关注。2012年，Lambin等[37]首次提出影像组学这一新兴概念。影像组学主要通过对图像进行高通量的特征提取和筛选，提供有关疾病的生物学信息，构建风险预测和评估模型，指导临床决策。Bickelhaupt等[38]对乳腺癌的诊断进行了基于DWI的影像组学定量分析发现：与放射科医师的目视检查相比，两者结合的模型具有更好的诊断效能，并且引入ADC值后，模型的诊断效能进一步改善。2015年，深度学习作为机器学习的另一分支进入公众视野，它同样是以高通量特征提取为基础，不同的是，影像组学提取传统的图像特征，采用传统统计学模型来分类和预测；而深度学习则直接使用深度卷积神经网络（convolutional neural networks,CNN）提取特征，再结合全连接层完成分类和预测[39]，其学习过程的实质是利用海量的样本数据训练，学习更精准的特征，在测试新数据时作出正确决策。Feng等[40]将深度学习的方法引入乳腺病变诊断，发现基于DWI对乳腺癌进行分类的灵敏度为0.769，特异度为0.857，准确度为0.800，而基于深度学习方法的灵敏度为0.846，特异度为0.857，准确度为0.850，预测效能更好。当前，影像组学与深度学习在医学图像分析领域取得重大进展，为未来的人工智能发展方向提供了新的思路。

3 DWI与MG对乳腺癌筛查效能的对比研究

MG以低成本的优势，成为当前女性乳腺癌筛查指南的一级推荐方式，但在Bu等[34]研究中，MG的病灶可见度为67.60%，DWI为96.60%，两者灵敏度分别为0.463和0.937，诊断准确度分别为0.783和0.935。尽管MG的特异度高达0.988，而DWI仅为0.840，但MG对于乳腺病灶的可见度、灵敏度及诊断准确度却明显低于DWI。值得注意的是，ADC值对良、恶性肿瘤的鉴别具有较高的准确性。同时，在病灶的遗漏情况方面，MG遗漏32.39%的病灶，DWI仅遗漏3.41%的病灶，且均为良性。这与Suh等[41]研究中DWI的癌症检出率（85.00%～90.00%）高于MG（79.00%～88.00%）的结论一致。Bickelhaupt等[31]研究中，DWI的阴性预测值达到0.920，阳性预测值达到0.930，且灵敏度优于MG。这表明在乳腺病变的评估方面，DWI不仅显著提高了诊断准确度，并可能减少乳腺良性病变不必要的活检。

4 DWI与超声对乳腺癌筛查效能的对比研究

超声作为一种非侵入性的快速成像方式，在乳腺癌补充筛查中得到广泛应用。但最近有报告指出，在检测乳腺隐匿性癌症（X线摄影未见到病灶）方面，DWI相比超声似乎具有更高的病灶可见度。Amornsiripanitch等[42]选取了60例MG隐匿性乳腺癌（60例均在DCE-MRI中检测到，并接受了靶向超声检查），其中DWI可见47例，超声可见38例，DWI可见的恶性肿瘤比超声多9例（9/60，15.00%）。亚组分析表明：可见度在体积较大的病灶（≥1 cm）、非肿块强化比例较高的病灶以及偶发性病灶中的差异有统计学意义。年轻女性（＜50岁）的癌症在DWI检查中也比在超声检查中更易检出，但差异无统计学意义（74.00%对56.00%，P＞0.05）。另外，先前的一项盲法研究报道DWI特异度为0.910[32]，高于全乳房筛查超声（0.840）[43]，可能是DWI的病灶可见度与绝经状态、乳房密度、病变类型或其他病理因素之间均无相关性所致。

5 DWI的不足与发展

DWI作为补充DCE-MRI的一项关键改进技术，在检测和监测乳腺癌方面显示出良好的前景，但传统的DWI通常使用单次激发回波平面成像（single-shot echo-planar imaging,ss-EPI）序列，在单次激发期间获取形成图像的所有k空间线。在乳腺成像中，因为对大视场（完全的双乳覆盖并避免相位缠绕）和有限的矩阵大小（较短的扫描持续时间以保持较高的信噪比）的综合需求，这项技术容易出现几何失真和空间分辨率低的问题[44]。为解决这一问题，诞生了两种高清扩散加权成像（high-resolution DWI,HR-DWI）技术。一种方法是基于k空间分割的读出分段回波平面成像（readout segmented EPI,rs-EPI）。rs-EPI允许缩短回波间隔和回波序列持续时间，从而减少由于T2WI衰减引起的几何畸变和磁敏感伪影，显示出更好的图像质量和病变显眼度。但与ss-EPI相比，rs-EPI序列需要更长的采集时间[45]。另一种方法是使用小视野（reduced field-of-view,rFOV）DWI序列，该序列采用特殊的2D选择性射频激励脉冲来减小相位编码方向的视野，减少获得高空间分辨率图像所需的k空间线数量。同时通过缩短读出时间和抑制脂肪信号，克服卷褶，消除化学位移伪影，从而减少图像变形[46]。基于这两项新兴技术的高清扩散加权成像，能有效改进图像模糊变形的缺点，极大地提高乳腺DWI的分辨率及图像质量。

计算ADC值的前提条件是两个不同的b值，即扩散敏感性，它可以通过改变磁场梯度的大小和持续时间来控制。较高的b值可以通过抑制正常乳腺组织和降低T2WI的透射效应来改善病变的显著性。然而，这会导致采集时间延长，信噪比降低，图像质量下降。Daimiel等[9]提出了合成b值的概念，以期消除这些限制。最终结果表明合成的b值为1 200～1 500 s/mm2时，可以在不增加扫描时间的情况下获得最好的病变显著性，尤其是在致密型腺体中。良性病变在b值较低时更为明显，而恶性肿瘤在b值较高时更易发现。这个结论或许会让放射科医师在评估不同性质的乳腺病变时，更关注图像采取的b值。

6 小结

众多研究表明：DWI在检测乳腺恶性肿瘤方面的灵敏度和诊断准确度高于MG[8]，尤其对于致密型腺体；对隐匿性癌症的可见度优于超声，与DCE-MRI比较也有相当的诊断效能，DWI还具有采集时间短（通常为2 min）、不需要对比剂等实际优势[47]，这显示了DWI作为乳腺癌独立筛查方式的巨大潜力。然而，由于技术限制，DWI在诊断亚厘米级别和非肿块型病变的灵敏度有限[48]。未来随着DWI技术的进步，MRI成像序列的优化，DWI图像解释共识的完善，人工智能的广泛应用，以DWI为主的乳腺癌筛查方案因兼具高灵敏度和低成本，且无需使用GBCA等优点，将具有广阔的前景。