氨曲南联合阿米卡星、磷霉素治愈碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌血流感染1例

邓晓琴 沈东芳

患者男，25岁。因“头昏、乏力伴面色苍白2月余，加重伴咳嗽、发热2 d”于2021年8月16日在重庆市忠县人民医院血液科就诊。患者2月前经外院及本院确诊为急性淋巴细胞白血病，未行化疗，间断行输红细胞、血小板及对症支持等治疗；2 d前头晕、乏力明显加重，伴发热、咳嗽，咳白色黏液痰，为进一步治疗入住本院血液科。自患病以来，患者精神、食欲、睡眠差，大小便无明显异常，体重轻度减轻。既往无其他特殊疾病史，否认食物、药物过敏史。入院查体：体温37.7℃，脉搏112次/min，呼吸21次/min，血压115/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重 55 kg，身高165 cm，BMI 20.20 kg/m2;神志清楚，贫血貌，表情自如；咽无充血，扁桃体无肿大，双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音，未闻及哮鸣音。初步诊断：（1）急性淋巴细胞白血病；（2）社区获得性肺炎？；（3）慢性胃炎。血常规示：WBC 0.90×109/L，中性粒细胞计数（GR）0.04×109/L，Hb 43 g/L，淋巴细胞数（LYM）0.85×109/L；CRP 175.47 mg/L。给予注射用哌拉西林他唑巴坦钠3.375 g，1次/6 h，静脉滴注抗感染及输红细胞治疗。3 d后患者未再发热，诉咳嗽、咳痰、头痛、乏力较前明显好转，期间血培养结果报告阴性，复查血常规及CRP等指标较前明显下降。入院第12天，再次出现发热，最高体温38.1℃，第13天，最高体温39.2℃，复查血常规：WBC 0.67×109/L，GR 0.02×109/L，Hb 79 g/L，LYM 0.65×109/L；CRP 181.85 mg/L，痰培养提示少量真菌生长；考虑肺部真菌感染。停用哌拉西林他唑巴坦钠，予氟康唑氯化钠注射液0.2 g，首剂加倍，1次/d，静脉滴注。第14～17天持续发热，最高体温39.9℃，行血培养检查，第18天，最高体温 40.3℃，血压 83/42 mmHg，WBC 0.41×109/L，GR 0.03×109/L，Hb 55 g/L，LYM 0.38×109/L；CRP 201.47 mg/L。第20天，最高体温40.0℃，血压92/40 mmHg，2套血培养需氧瓶及厌氧瓶提示大肠埃希菌生长，报告时间分别为9.6和12.3 h，药敏试验提示厄他培南及亚胺培南均耐药，亚胺培南最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）≥16 mg/L，仅氨曲南敏感，阿米卡星中介，余全耐药，亚胺培南及厄他培南使用纸片法复核。新增诊断为血流感染，请临床药师急会诊后考虑为耐碳青酶烯大肠埃希菌血流感染；给予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、联合用磷霉素 4.0 g（1次/8 h），静脉注射。第2天患者最高体温38.0℃，血压恢复正常，第3、4天最高体温37.6℃，之后降至正常。第5天复查WBC 1.49×109/L，GR 1.01×109/L，Hb 57 g/L，LYM 0.42×109/L；CRP 18.96 mg/L。第8天复查 WBC 4.84×109/L，GR 3.36×109/L，Hb66g/L，LYM1.2×109/L；CRP 9.24 mg/L。第10天复查WBC 6.9×109/L，GR 3.36×109/L，Hb 80 g/L，LYM 1.16×109/L；CRP 7.57 mg/L，停用上述抗感染药物。患者于2021年9月28日好转出院，出院诊断：（1）急性淋巴细胞白血病；（2）社区获得性肺炎；（3）血流感染；（4）慢性胃炎。出院 1个月后患者于本院血液科门诊随访，诉出院后无发热，余病情同前。

讨论碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae,CRE）是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素[亚胺培南、美罗培南、多利培南（MIC≥4 mg/L）或厄他培南（MIC≥2 mg/L）]耐药，或证实产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌[1]，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。CRE引起血流感染主要是医院获得，常为重症感染，具有较高的病死率。肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制包括产碳青霉烯酶、高产头孢菌素酶或超广谱β-内酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和/或外排泵高表达，其中又以产碳青霉烯酶最为重要[2-3]。本例提示超广谱β-内酰胺酶检测阴性，故推断该菌株的耐药机制为产碳青霉烯酶可能性较大。常见的碳青霉烯酶包括Ambler A类的Klebsiella pneumoniae carbapenemases（KPC）、Ambler B 类的 new delhimetallo-β-lactamase（NDM）、imipenemase metallo-β-lactamase（IMP）、veronaintegron-encodedmetallo- βlactamase（VIM）和Ambler D 类的oxacil-linase-48-typecarbapenemases（OXA-48）[4]。其中A类和D类为丝氨酸酶，B类为金属酶。A类酶中以KPC最常见，多由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生，能水解几乎所有的β-内酰胺类抗生素和氨曲南[5]；B类酶中的NDM能水解所有β-内酰胺类抗生素，但不能水解氨曲南，能被乙二胺四乙酸抑制，不被克拉维酸和他唑巴坦抑制，多由肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及不动杆菌属产生；D类酶能水解青霉素、碳青霉烯类、窄谱头孢菌素，不能水解氨曲南，主要由肺炎克雷伯菌产生。在中国多数CRE菌株产KPC及NDM，部分产IMP。不同CRE菌株产酶方式不同，大肠埃希菌以产NDM（74.8%）为主，肺炎克雷伯菌以产KPC（77.1%）为主，阴沟肠杆菌以产NDM为主（52.5%）[6]。本例细菌培养结果显示为大肠埃希菌感染，药敏试验结果显示仅对氨曲南敏感；在缺少分子技术鉴定具体碳青霉烯酶类型条件下，考虑该菌株产NDM可能性较大。目前针对CRE的治疗药物主要有多黏菌素、替加环素、磷霉素、氨基糖苷类及头孢他啶-阿维巴坦等[7]。头孢他啶-阿维巴坦对产KPC型碳青霉烯酶和某些OXA型碳青霉烯酶的细菌有活性，而对产金属酶的病原体无活性[8]，因此可率先排除。本例显示亚胺培南MIC≥16 mg/L；有研究表明碳青霉烯类抗生素用于治疗CRE其MIC应≤8 mg/L[9]，故本例不考虑使用碳青霉烯类抗生素。此外，该患者经济条件很差，无法承受替加环素或多黏菌素等药品的高额费用。研究发现当分离株携带β-内酰胺酶且在体外证实对氨曲南敏感，可考虑加用氨曲南[10]。氨基糖苷类药物在CRE治疗中常用作联合用药[11]，本例药敏试验结果显示阿米卡星为中介。磷霉素对革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌均具有广谱抗菌活性，对80%的CRE有抗菌活性，其中包括对多黏菌素和替加环素敏感性较低的菌株。曹敏等[12]发现：对碳青霉烯耐药的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对磷霉素的耐药率分别为0%和56%，肺炎克雷伯菌中的碳青霉烯耐药株磷霉素耐药率远高于敏感株，而大肠埃希菌碳青霉烯敏感株与耐药株磷霉素耐药率差异较小，即大肠埃希菌对磷霉素敏感。对于治疗CRE，磷霉素是少见的还保持着较高敏感性的抗生素，但高敏感性的原因目前仍未知。本例患者体重52.0 kg，身高165 cm，BMI 19.10 kg/m2，给予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、联合注射用磷霉素4.0 g（1次/8 h），抗感染治疗后，临床症状缓解，体温恢复正常，血常规及CRP等炎性指标明显下降；患者未出现明显药物不良反应，治疗安全有效。

CRE血流感染是目前临床治疗的难点。基层医疗机构在缺乏足够分子技术鉴定识别特定碳青霉烯酶时，应提升临床药师对药敏报告的解读能力。在中国分离的CRE中，大肠埃希菌以产NDM为主，临床治疗时以头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素或替加环素尝试联合氨曲南治疗为主，在基层医疗机构条件不足或患者经济条件不能承受而无法获取替加环素及多黏菌素时，可尝试给予氨曲南联合阿米卡星、磷霉素的方案治疗产金属酶CRE的血流感染。