关于COVID-19、膜脂质与公众健康

Yi-qun WANG, Mark JOHNSON, Walter F. SCHMIDT, Hong-wei REN,Michael A CRAWFORD✉

（1. 帝国理工学院 代谢、消化和生殖学系 切尔西和威斯敏斯特医院校区，伦敦 SW10 9NH，英国；2. 美国农业部 农业研究署，贝茨维尔，MD 20705，美国；3. 剑桥大学 病理学系病毒学教研室，剑桥 CB2 1QP，英国）

缩写词

BAME：Black, Asian and Minority Ethnic, 黑人、亚裔和少数族裔

SARS-CoV：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, 严重急性呼吸综合征冠状病毒

MERS-CoV：Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, 中东呼吸综合征冠状病毒

S：Spike, 刺状

ACE2：Angiotensin-Converting Enzyme 2, 血管紧张素转换酶2

LA：Linoleic Acid, 亚油酸

ArA：Arachidonic Acids, 花生四烯酸

DHA：Docosahexaenoic Acid, 二十二碳六烯酸

EPA：Eicosapentaenoic Acid, 二十碳五烯酸

PE：Phosphatidyl Ethanolamine, 磷脂酰乙醇胺

PD：Protecin, 保护素蛋白

FADS：Fatty Acid Desaturase, 脂肪酸去饱和酶

OPH：Optimum Physics Hypothesis, 最优物理假说

NCD：Non-Communicable Disease, 非传染性疾病

1 冠状病毒和必需脂肪酸

本文旨在让人们关注必需脂肪酸对细胞膜的重要性及其可能参与冠状病毒进入细胞内部的途径，以及病毒在复制过程中引发对脂质膜的需求。由于必需脂肪酸参与该过程，因此作为膜完整性决定因素的饮食背景对感染的敏感性及其后果将变得相当重要，这可能与黑人、亚裔和少数族裔（BAME）人群的易感性、以及男性相比女性更易治疗相关。

最近《科学》杂志有篇关于高致病性严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）刺状（Spike，S）糖蛋白结构的研究，描述了受体结构域如何在三个复合结合位点中结合亚油酸（Linoleic acid，LA）。而在SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）上也出现了类似的结合位点。

体外研究表明，LA的结合导致血管紧张素转换酶 2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用减少。“在人类细胞中，LA补充剂与COVID-19药物瑞德西韦协同作用，抑制了SARSCoV-2的复制。在这种LA和S直连结构，为LA结合靶向SARS-CoV-2的干预策略奠定了基础[1]”。

Yan等[2]也在2019年初报道了脂肪酸对人类冠状病毒229E（Human coronavirus 229E，HCoV-229E）的干预特性，称其为一种“模型冠状病毒，可全面表征宿主细胞对冠状病毒感染的反应”。他们阐明了LA和花生四烯酸(ArA)等脂肪酸对病毒复制的抑制作用，并指出这种抑制作用也“适用于高致病性MERS-CoV”。这份报告是在Covid-19爆发前发表的，但由于它们同属一个病毒家族，因此，可能具有相关性。他们的评论如下：“数据进一步表明，脂质代谢调节将成为冠状病毒感染的一个常见和可药物治疗的目标”。

ArA是LA的一种代谢产物，但它优先进入细胞膜，尤其是内皮[3]，免疫细胞[4-5]和大脑[6-7]。代谢将包括参与 LA转化为 ArA的脂肪酸去饱和酶（FADS），这种酶被认为是有风险的一个可能变量[8]。

2 病毒与细胞、脂质膜的重要性

细胞质膜是一种脂质双分子层，它是细胞与外界环境的交界面。大约 1/3的已知细胞蛋白都在脂质双层里。它们是转运蛋白、离子通道、抗氧化剂、受体、细胞识别、信号系统，包括核受体的配体[9]。在细胞特异性类型上，其组成是高度保守的。冠状病毒的感染性，首先取决于宿主细胞成分与病毒包膜和细胞质膜融合间的相互作用[10]。

Covid-19是一种由脂质膜包裹的蛋白质组成的包膜病毒，它必须穿过宿主细胞膜。Yan等认为：“冠状病毒精确地调节和重新排列宿主脂质谱，以达到针对其复制优化的复杂稳态”。病毒复制是通过劫持宿主的工具、将病毒蛋白包裹在脂质膜中、然后萌生、进而复制来实现的[11]。

因此，宿主脂质谱与包膜结合病毒密切相关，Covid-19就是其中之一[12]。“任何扰乱均衡的外源性操作都可能干扰病毒的最优复制”。如登革热病毒复制研究表明，病毒外壳脂质的合成对其复制至关重要[13]。似乎花生四烯酸和亚油酸能起作用①细胞膜中的花生四烯酸相伴二十碳三烯酸前体和四烯酸延伸产物肾上腺酸而生。前者与肾上腺的血流有关，后者与肾上腺皮质激素的代谢有关。，尽管可能需要与其它脂肪酸协作[14]。

3 二十二碳六烯酸及其防护

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）也可能通过其抗炎和细胞保护特性发挥作用[15-16]。最近发现的新型保护素（Protectin，P）D1是DHA的一种衍生物，具有病毒保护特性[17]。研究表明，保护素蛋白1（PD1）抑制了病毒RNA和mRNA输出蛋白NXF1之间的直接相互作用，从而抑制了病毒复制。有篇进展性综述指出了 DHA对流感病毒疗效的类似证据[18-19]。DHA衍生的脂质介质保护蛋白（即 PDX、PD1），已被证明可以通过一种阻止病毒 mRNA输出的机制抑制流感病毒复制[9]。

宿主脂质对于病毒包膜以及病毒体的结构完整性和功能是必不可少的。人们普遍认为脂类是分子的随机集合，但它们显然不是，甚至核脂质也被证明是高度有序的[20]。这种排序将有目的地满足局部职能需求：即已故的Myer Bloom将其描述为最优物理假设（Optimal Physics Hypothesis，OPH）[21]。

4 细胞内膜富含ArA和DHA

磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine，PE）是最主要的细胞内膜脂质，富含ArA。有趣的是，在一个高度免疫系统挑战时期（即出生），免疫细胞乙醇胺磷酸甘油酯含有约47%的ArA，与功能性免疫系统相关[5]。

多烯脂肪酸处于磷酯的 sn2位，只有另外一个位置（sn1位）可供使用，但被饱和脂肪酸等占据。因此，47%接近到一个位置只能占有 50%的限度，这样大自然是否在告诉我们一些关于ArA和免疫功能的信息[4]？

相比之下，在大脑的信号膜中，PE富含DHA。脂肪酸的平衡是高度保守的，且已发现在许多物种中本质上是相同的[22]。成分守恒分布在不同的器官中，对不同的功能具有特异性，例如血管内皮、线粒体和核膜，这与OPH的理念一致。这意味着ArA和DHA之间存在平衡，从而提供了最佳的膜功能和完整性。油酸已被发现与母体血液中自然杀伤细胞增多有关，并且是膜中这些脂肪酸的标志物[5]。

这些高度有序的脂质在病毒感染宿主细胞及其复制过程中对膜融合至关重要。ArA和 DHA也将是脂质排序的主要依据。ArA及其前体亚油酸与主要来自海洋中的 DHA一样具有饮食依赖性。这两种脂肪酸在陆地和水生资源中的平衡很可能伴随着史前人类基因组的形成[23]。此外，男性死亡率相对女性更高是值得注意的，因为男性甚至在出生前就对必需脂肪酸不足更为敏感[24]。

5 与预防、治疗和饮食系统的潜在相关性

尽管FAO和WHO的三次联合磋商阐述了脂质在健康和疾病中的重要性[25-27]，但遗憾的是，各国政府资源部门对健康、免疫、血管和神经完整性的要求及其在食物链中的保护都没有提供任何适当的指导[28]。乐观的是，他们在当前Covid-19大流行中的作用具有潜力，迫切需要评估[29]。尽管这种感染的患病率数据受到许多行为因素的影响，但同样有意思的是，在工业化国家中，日本的死亡率/百万感染率最低，虽然也与民众遵守疫情防控政策的自觉性有关。如果从长期观察患病率来看，日本也是心血管疾病、常见癌症和重度抑郁症死亡率最低的国家，人们认为代谢综合征与感染严重程度之间存在联系[30]。这种对比通常归因于鱼类和海鲜的高量摄入：即富含DHA、微量元素、维生素A和D的饮食系统。

“脂质在结构和功能上的巨大多样性，凸显了它们在不同生命周期阶段，作为宿主-病毒相互作用诱人靶标的巨大潜力[22]。”因此，它们既是营养预防和治疗的目标，也是药物预防和治疗的目标。大脑、血管和免疫系统对花生四烯酸和 DHA的要求很高是因为他们细胞膜结构、功能和完整性的需要。“尽管已有证据强调需要解决饮食系统及其与免疫、血管和心理健康的相关性，特别是在发育早期阶段[23]，但没有政府将这些原则纳入饮食政策，也许当前的大流行敲响了警钟。”

虽然DNA、RNA和蛋白质组成不受饮食的影响，但脂质膜受其影响。来自英国医院Covid-19入院率的证据“同义于非传染性疾病风险的上升”[31]，反映出BAME人群冠状病毒导致的死亡率过高，凸显出长期存在的健康不平等性。英国《卫报》（2020年5月27日）援引布里斯托尔市长马丁·里夫斯（Martin Reeves）的话称，这场危机必须成为解决这种不平等现象的分水岭。

毋庸置疑的高度依赖膜脂质结构和功能的系统是大脑、神经、血管、免疫和生殖系统[32]。精神疾病是当今健康的头号负担，至少在英国和美国，有关低出生体重、非传染性疾病和以BAME风险最高的精神疾病的失衡突出现象早已为人所知[33-34]。一项针对Covid-19急性神经和精神并发症的全国性跨专业监测研究，使作者得出结论：“精神状态改变是第二常见的表现，包括脑病或脑炎和原发性精神病，通常发生在年轻患者中[33,35]。”此外，由于 Covid-19，为在新政策中对这些失衡突出现象采取行动的呼声越发强烈。

6 总结

自20世纪60年代以来，花生四烯酸和二十二碳六烯酸就被认为是细胞膜的主要成分，包括导致认知和视觉障碍的大脑缺陷[25-27]。这些膜成分表现出抗病毒、免疫、抗炎、血压控制和消退素活性，因此有必要研究它们在Covid-19治疗中的潜力。

我们针对此观点发表了一篇评论，解释了脂质膜的关键作用，以及它们对多细胞生命起源所涉及的环境和化学多样性变化的反应。脂质为细胞内分区和细胞分化提供了结构和功能手段，是呼吸生命初期发生的基础[36]。在这种情况下，我们认为关注脂质的证据很重要，因为Covid-19病毒依赖于其脂质外壳的完整性、进入细胞和复制。

对于没有考虑必需膜脂质和大脑的膳食政策，也应该重新评估。大脑使我们成为人类，它是一个富含脂质的器官。毫无疑问，这些脂质在几百万年来塑造人类基因组方面发挥了重要作用。由于大脑是人类成功的关键，而且主要是一个富含膜的系统，其数百万年来在塑造人类基因组和脑形成方面具有重要意义。如果忽视这方面的重要性将使人类面临精神疾病、非传染性疾病和病毒感染的高风险，而且男性比女性风险更大。

Covid-19的诸多启示，让我们注意到改善食物系统的必要性。其中需要优先关注对脂质膜的最佳完整性和功能的要求，这对血管、免疫和神经系统的健康特别重要，而所有这些目前都处于潜在威胁之中。

致谢：本文撰写中不涉及任何资金支持。然而，这些想法是从早期人类发展过程中膜脂的研究中产生的，这些研究是由英国母亲与儿童基金会、莱特顿基金会、滑铁卢基金会和波恩基金会资助的。我们感谢Ephraim Yavin教授和Laurence Harbige教授关于细胞核和免疫功能的讨论，以及David E Marsh教授的校对。作者之间没有利益冲突。