一例尖端赛多孢子菌皮肤软组织感染患者的药学实践

张叶金，廖慧君，李楚炎，谢利霞*

1华中科技大学协和深圳医院1 临床药学室，2临床手足显微外科，深圳 518052

尖端赛多孢子菌是一种条件致病菌，可造成患者肺部、关节、眼部及中枢神经系统等多部位的感染，一般发生在艾滋病、器官移植、长期应用糖皮质激素或免疫抑制等免疫缺陷的人群中，严重时可导致致命性的侵袭性真菌感染[1]。国内外关于尖端赛多孢子菌所导致的皮肤软组织感染病例的报道较少，对于治疗周期也无统一标准。本文报道了1例尖端赛多孢子菌皮肤软组织感染患者的药学干预和实践，以期为临床合理用药提供参考。

1 主要治疗经过和药学实践

病例：女性患者1例，年龄40岁，体重50kg，因“电锯伤致右小腿疼痛、出血、活动受限2h”，于2020年8月12日入院。现病史：患者于2h前切割地板时被电锯伤右小腿，疼痛难忍，伤口出血，伴行走活动障碍。遂由救护车送至本院急诊就诊，行包扎止血，计算机断层扫描术（computer tomo～graphy，CT）显示右小腿开放性腓骨骨折，急诊拟以“右小腿外伤、开放性骨折”送入本院骨科。既往史：无特殊。

专科检查：右小腿前内侧可见长约5cm伤口，深达肌腱，伤口创缘尚整齐，轻度污染，可见少许异物附着伴少量活动性出血；右小腿可及骨擦感；足背部皮肤感觉减退，部分痛觉消失，右足1～5趾伸趾活动功能障碍，右足趾端皮肤颜色无明显异常，弹性尚可；其余无明显异常。

实验室检查及辅助检查：血常规、肝肾功能无明显异常；右踝关节螺旋CT平扫+增强+三维重建：①右侧胫腓骨下段骨折，断端对应关系不良，周围软组织肿胀并少量积气。②右胫前动脉及腓动脉损伤，断裂不除外。入院诊断：右小腿锯伤；胫腓骨远端开放性骨折、多发伸趾肌腱断裂、胫前肌断裂、胫前动脉断裂、腓深腓浅神经断裂。

治疗经过：入院第1天行清创手术及“右小腿胫腓骨骨折切开复位内固定+胫前动脉、多发伸趾肌腱缝合术+石膏外固定术”，术前30min给予注射用头孢呋辛钠[广州白云山天心制药股份有限公司，国药准字H10940187，规格0.75g（按C16H16N4O8S计）]1.5g加入100ml的0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，预防感染。术后第1天复查血常规：白细胞数14.3×109/L↑、中性粒细胞百分比82.8%↑、红细胞计数（red blood cell,RBC）2.22×1012/L↓、血 红蛋白（hemoglbin,HB）65g/L↓、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）74.2mg/L↑，继续给予注射用头孢呋辛钠1.5g，加入100ml的0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，q8h抗感染治疗；第8天切口周围皮肤轻度红肿，皮肤温度稍高。查血常规：白细胞、中性粒细胞无明显异 常，CRP 16.05mg/L↑，RBC 2.21×1012/L↓、 HB 64g/L↓；第11～15天，患者手术切口仍愈合不佳，切口软组织坏死伴大量淡黄色脓液，查血常规：白细胞、中性粒细胞无明显异常，CRP 10.06mg/L↑、RBC 2.35×1012/L↓、 HB 67g/L↓；第20天行“右小腿扩创+人工骨水泥覆盖术+钻孔引流术”；第22天静脉输注悬浮红细胞1单位，查血常规RBC 3.28×1012/L、HB 91g/L↓、CRP 12mg/L↑；第23天接微生物室电话告知切口分泌物涂片可见创面真菌，行“清创+负压引流术”；第26天，切口分泌物培养结果为赛多孢子菌属，无药敏试验结果。医生与临床药师会诊，参与下一步药物治疗方案制定。

临床药师追溯患者病史及用药史，不能排除真菌感染。药师分析原因：①患者右小腿软组织广泛损伤并污染。②患者多次测量血红蛋白均显示中度贫血（HB浓度60～89g/L），考虑失血性贫血，存在阶段性的免疫抑制。③患者近期长期使用注射用头孢呋辛钠抗感染治疗，可能导致菌群失调。综上所述，患者有真菌感染的高危因素，结合实验室检查及病原学结果，药师建议抗真菌治疗，停用注射用头孢呋辛钠，继续负压引流。

由于无药敏试验结果，临床药师先后与医生及微生物室老师沟通，因菌落形态以及显微镜下表现难以鉴定具体菌种，可将其送广州金域医学检验中心行靶向DNA测序鉴定具体菌种，并做药敏试验。经过查找循证证据，临床药师推荐首选伏立康唑经验性抗感染治疗。患者全身炎症反应不明显，伏立康唑片的口服生物利用度高，并且较注射制剂使用方便、经济，制定了口服给予伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，国药准字H20055751，规格50mg）0.2g，q12h，首剂加倍的给药方案。同时，对患者进行床边用药教育，告知伏立康唑用药的必要性、正确用药方法、用药期间的注意事项及自我监测项目。另外，患者因食纳差、恶心，口服给予奥美拉唑肠溶胶囊（山东罗欣药业集团股份有限公司，国药准字H20033444，规格20mg）20mg，qd，抑酸护胃治疗。临床药师与医生沟通，奥美拉唑可提高患者伏立康唑血药浓度，易增加药品不良反应发生率，建议将药物调整为口服泮托拉唑肠溶片[Aurobindo Pharma Limited ，国药准字HJ20200063，规格按C16H15F2N3O4S计 40mg]40mg，qd。医生采纳建议，治疗后患者食纳差、恶心较前好转。

第29天、第32天连续2次切口分泌物培养及菌株靶向DNA测序，结果均为尖端赛多孢子菌，药敏试验结果显示本菌株仅对伏立康唑敏感，最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）为0.5mg/L，临床药师根据患者情况及药敏试验结果，建议继续当前方案，医生采纳建议。第37天，查看患者骨和钢板结合处的外露组织情况，内固定物上覆盖少许肉芽组织，无明显渗液，行“右小腿局部转移皮瓣术”和“坏死组织清除术”，术中留取坏死组织进行涂片，一般细菌培养、真菌培养。第41天，患者右小腿皮瓣覆盖处无明显渗血渗液，微生物培养阴性。临床药师结合患者临床症状、微生物培养结果，建议停用伏立康唑片，医生采纳建议。第50天，患者未诉明显不适，查体：右小腿开放性骨折术后软组织缺损；辅助检查：白细胞、CRP正常。拟行皮瓣减轻切口缝合，患者选择待痂下自行愈合，拒绝行手术治疗，办理出院。患者出院1个月后，临床药师药学回访，患者诉手术切口已自行愈合，恢复良好，无明显不适。

2 病例分析

2.1 赛多孢子菌属的治疗

2.1.1 流行病学

赛多孢子菌属（Scedosporium）隶属于真菌界，属内常见的菌种有尖端赛多孢子菌（S. apiospermum）和多育赛多孢子菌（S. prolificans），其中尖端赛多孢子菌的有性期是波氏赛多孢子菌 （Pseudallescheria boydii）[2]。尖端赛多孢子菌呈世界性分布，主要分布在温带，广泛存在于土壤、污水、腐物等受污染的环境中，环境中的病原体可通过呼吸道、皮肤进入人体引起疾病[3]。尖端赛多孢子菌为条件致病菌，多发于免疫功能缺陷患者，如实体器官移植、恶性血液病、艾滋病以及使用大量激素和免疫抑制剂的患者，在免疫功能正常者中相对罕见[1，4]。我国已报道的尖端赛多孢子菌感染涉及眼部、呼吸道、颅内、软组织关节等部位的局部感染或播散性感染[1]，并常引起致死性感染。与创伤相关的真菌感染，其危险因素包括广泛的组织损伤、短暂的免疫抑制（如24h内需要输注红细胞）、病原菌的定植[5]。本病例者伤口污染且伴有广泛的组织损伤、失血性贫血、长期使用广谱抗菌药物，因此属于真菌感染的高危人群。抗细菌治疗后，血常规、CRP等炎症指标正常，但伤口感染未得到控制，多次培养出尖端赛多孢子菌。结合患者的宿主因素、病原血培养结果、临床表现和治疗过程，可临床诊断本病例为尖端赛多孢子菌皮肤软组织感染。

2.1.2 首选药物

临床药师通过计算机检索PubMed，搜索关键词“Scedosporium guidedline”，检索到欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）和欧洲医学真菌学联盟（ECMM）的指南（ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis），指出赛多孢子菌属对两性霉素B和氟胞嘧啶耐药，对伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和米卡芬净表现出易变的敏感性，首选推荐药物为伏立康唑[6]。另外通过查阅书籍《热病桑福德抗微生物治疗指南》[7]（新译第50版）中指出尖端赛多孢子菌仅对伏立康唑敏感，艾沙康唑、泊沙康唑抗菌活性不确定，首选药物推荐伏立康唑，替代药物为泊沙康唑，但疗效可能不佳，而所有抗真菌药物对多育赛多孢子菌抗菌活性不佳。

2.1.3 药物治疗方案

伏立康唑在成人体内呈现非线性药动学特征，个体差异大，因此各国指南[8～13]推荐对肝功能不全患者、联合使用影响伏立康唑药动学的患者、细胞色素P450CYP2C19基因突变患者、发生不良事件或疗效欠佳的患者、重症真菌感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测，但各国指南对于赛多孢子菌属的治疗浓度无统一定论[8～13]。Bronnimann等[14]的研究表明，多育赛多孢子菌MIC90为16mg/L，尖端赛多孢子菌MIC90为1mg/L，波氏赛多孢子菌MIC90为0.5mg/L。伏立康唑的血浆蛋白结合率约为58%，仅游离药物才能发挥药理作用，因此对于尖端赛多孢子菌的总血药浓度应＞2.38mg/L，波氏赛多孢子菌总的血药浓度应＞1.19mg/L，而多育赛多孢子菌耐药程度高，应该根据药敏结果选药或者联合用药。《桑福德抗微生物治疗指南》[7]（新译50版）中指出多育赛多孢子菌对单药敏感性差，可能需要联合治疗，如加用特比萘芬。另有研究表明[15]，伏立康唑对赛多孢子菌属的抗菌活性呈浓度依赖性，AUC0～24h≥80mg ● h/L，AUC0～24h/MIC≥100 时，可获得很好的杀菌效果，给予标准剂量时（负荷剂量：400mg，q12h，维持剂量：200mg，bid）只有菌种对伏立康唑的MIC≤0.5mg/L可很好地达到药动学/药效学（pharmacokinetics /pharmacodynamics， PK/PD）目标值。而有研究表明[16～19]，当菌种对伏立康唑的 MIC＞0.5mg/L 时，作用机制不同的抗真菌药物联合使用，可能会增加赛多孢子菌属感染的治疗成功率。

综上所述，赛多孢子菌属中不同菌种的耐药程度不同，在治疗时应及时与微生物室沟通进行质谱鉴定，明确具体菌种。明确菌种但药敏试验结果未出时，可根据菌种类型经验性给药，待药敏试验结果出来后调整药物治疗方案。

尖端赛多孢子菌的MIC＜0.5mg/L时，可给予标准剂量的伏立康唑，结合患者基础状况、治疗效果、不良反应等多方面评估其是否需要进行血药浓度监测。当尖端赛多孢子菌的药敏试验结果显示，其对伏立康唑的MIC＞0.5mg/L时，应加大伏立康唑的治疗剂量或联合用药。

本病例的切口分泌物经多次培养后为赛多孢子菌属，经过质谱鉴定为尖端赛多孢子菌，药敏试验结果显示菌株对伏立康唑敏感（MIC=0.5mg/L）。医生与临床药师在制定治疗方案时，考虑到该患者为局部感染，因此给予患者口服标准剂量的伏立康唑。在治疗过程中，临床药师对患者进行药学监护，评估患者是否需要进行伏立康唑血药浓度监测。本病例治疗效果良好，未发生药品不良反应、无肝肾功能不全、重症真菌感染危及生命等情况。因此，经过临床药师的评估，患者不需要进行伏立康唑血药浓度监测，减少了患者的治疗成本。

2.1.4 治疗疗程

临床药师在查阅循证医学证据时发现赛多孢子菌属感染的疗程缺乏高质量的随机对照研究，本病例从第26～41天针对尖端赛多孢子菌感染治疗，全疗程共16天，以临床无明显感染症状、2次微生物培养结果阴性为停药指征。停药后，临床药师密切关注患者伤口恢复情况及血常规白细胞、CRP的变化，以评估停抗感染治疗后患者的感染情况。后期临床药师随访，患者恢复良好，感染未复发。

3 讨论

赛多孢子菌属为非曲霉菌，是临床罕见的致病菌，早期诊断非常困难。赛多孢子菌属感染的临床特征和组织病理与曲霉病、镰刀菌病及透明丝孢霉病非常相似，因此寻找病原体是诊疗的关键，微生物培养是比较可靠的方法，需要多次培养出赛多孢子菌属才可以确诊[20]。本病例的临床表现为手术切口愈合不佳，切口软组织坏死伴大量淡黄色脓液，白细胞及中性粒细胞无明显异常，CRP轻度升高。本病例中在治疗前期经过头孢呋辛的治疗后，白细胞、CRP较前明显下降，因此医生首先考虑的是细菌感染，在诊疗过程中走了一些弯路。由于患者治疗效果不佳，医生与临床药师会诊，临床药师经过查找文献发现尖端赛多孢子菌感染所致的局部感染患者，炎症指标不一定会升高[21～22]。临床药师与医生充分的讨论及分析病史特点，怀疑为真菌感染；在反复取切口分泌物细菌培养的同时进行真菌涂片、真菌培养后，明确诊断。之后临床药师通过多方面查阅循证证据，发现赛多孢子菌属对药物的敏感性差异较大，临床药师先后与医生、微生物室老师沟通，将菌落送广州金域医学检验中心行靶向DNA测序，明确了赛多孢子菌属的菌种为尖端赛多孢子菌，结合临床及药物使用的安全、有效、经济、适宜原则，与医生共同制定了个体化用药方案并对患者进行用药教育和药学监护；同时药师对患者的用药进行了药物重整。伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，应避免与此3种酶的底物、诱导剂和抑制剂药物联用。另外，赛多孢子菌属感染的治疗疗程与感染控制率及复发率之间的关系缺乏高质量的随机对照研究，给临床治疗和预后提出了挑战。临床药师结合患者情况及微生物培养结果，建议了停用抗感染药物的时机，在停药后继续进行药学监护，并在患者出院后随访，对患者的感染控制和复发情况进行跟踪反馈。此次药学实践中，临床药师参与了整个治疗过程，从用药方案制定、疗效跟踪、药品不良反应监测处理、用药教育等多方面对患者进行了药学监护，增加了患者用药的依从性、满意度。个体化用药提高了患者的临床治疗效果、用药安全性，具有重要的临床价值。