慢性萎缩性胃炎血清学标志物研究进展

柳冬兵 刘加新 李莉

慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）因缺乏特异性的临床表现，常在胃镜检查中被发现，现阶段我国CAG发病呈现低龄化和高发病率两大特点，调查显示，内镜诊断胃黏膜萎缩者高达23.2%[1]。CAG作为胃癌最主要的危险因素之一，胃黏膜萎缩程度越重，癌变风险越大。根据木村-竹本分型，Masuyama等[2]研究发现与胃黏膜萎缩程度相关的癌症检出率 C-1为 0%，C-2为 0.25%，C-3为 0.71%，O-1为1.32%，O-2为3.70%，O-3高达5.33%。早期诊断、早期发现胃癌的关键就是对CAG进行监测随访。目前CAG的诊断依赖于内镜活检取样，但胃黏膜病变存在灶性分布特点，活检过程中可能存在漏检情况，且内镜检查结果常受胃镜医生专业技术水平和主观因素影响，并与患者检查前的准备工作和检查过程中的配合度有关，使得临床随访工作的意义流于形式。采用内镜窄带成像技术、人工智能染色技术、激光共聚焦显微内镜等检查能提高诊断准确性，放大内镜结合染色、窄带成像或蓝光成像可以识别化生性改变，可以在高度怀疑肠化的区域进行“目标活检”，从而提高诊断准确性。但对CAG的筛查和随访，因检测成本过高，对内镜操作人员专业知识要求更严，因而无法在基层大规模开展。因此，寻求一种可替代的易于操作的检测方法势在必行。近年来，关于CAG的血清学标志物检测取得了一定的进展，许多潜在的血清学标志物，如胃蛋白酶原（pepsinogen,PG）Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17（gastrin 17,G-17）、壁细胞抗体、抗幽门螺杆菌（helicobacter pylori,Hp）抗体IgG已被单独或组合用于预测胃黏膜状态[3]。本文综合近年来的相关文献，就CAG血清学标志物的研究进展作一综述。

1 血清PG检测

PG可分为PGⅠ和PGⅡ两个亚群，其中PGⅠ由胃底腺中的主细胞和黏液颈细胞分泌，PGⅡ由所有胃腺和近端十二指肠Brunner腺分泌，PGⅠ、PGⅡ被分泌到胃腔中，只有约1%进入到循环血液[4]。当胃黏膜发生炎症、萎缩、肠上皮化生时，胃黏膜细胞分泌PG发生变化，因此检测血清PG浓度可以反映胃黏膜的状况[5]。目前检测血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ的比值（PGR）已被提议作为CAG的筛查试验，其中PGⅠ＜70 ng/ml和PGR≤3.0使用最为广泛[6-7]，诊断CAG的灵敏度为0.59，特异度为0.89[8]。然而，许多其他研究采用了不同的PG临界值和不同的PG分析技术，表现出不同的灵敏度和特异度。Loong等[9]使用血清 PGⅠ≤70 μg/L或PGR≤3.0的临界值诊断胃黏膜萎缩的灵敏度变得非常低，分别为50.0%和16.7%，但特异度高达91.2%和97.1%，而以血清 PGⅠ≤87.2 μg/L或PGR≤10.0的临界值诊断胃黏膜萎缩，灵敏度分别为66.7%和83.3%，特异度分别为85.3%和77.9%。Tong等[10]在中国进行了一项针对无症状人群检测血清PG水平筛查胃癌和CAG的多中心横断面研究，结果表明血清PG水平可用于筛查胃癌和CAG，萎缩诊断的最佳临界值为PGⅠ≤73.1 ng/ml和PGR≤9.8，严重萎缩为PGⅠ≤63.9 ng/ml和 PGR≤9.09，胃癌为 PGR≤4.7，得出不同的Hp感染状态和地理区域可能应使用不同的临界值。Mezmale等[11]在哈萨克斯坦进行的PG检测胃黏膜萎缩准确性试验中发现PGⅠ≤70 ng/ml和PGR≤3.0诊断胃黏膜萎缩灵敏度为50.0%，特异度为73.55%，总体准确度为73.25%，然而，应用更低的临界值PGⅠ≤30 ng/ml和PGR≤2.0则显示出更高的特异度，达90.97%，总体准确度达90.45%。Miftahussurur等[12]在南亚和东南亚人群中的研究发现，PGⅠ、PGⅡ、PGR在不同国家地区、不同年龄段及Hp感染状态间存在显著差异，PGR与胃窦和胃体的萎缩程度呈显著负相关，随着萎缩程度的加重，PGⅡ升高更为明显，而PGⅠ则会下降，在确定胃黏膜萎缩时，与单独使用PGⅠ或 PGⅡ相比，PGR可能更可靠。Kim等[13]在韩国首尔进行的前瞻性研究发现，以PGR≤4.9为临界值，诊断胃窦部萎缩性胃炎的灵敏度和特异度分别为68.2%和60.3%，胃窦和胃体萎缩性胃炎的最佳PGR临界值分别为4.9和3.5。Xia等[14]在无症状体检人群中发现，血清PGⅠ、PGⅡ和PGR水平随着可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估（operative link for gastritis assessment,OLGA）分期的增加而降低。PGⅠ和PGR与Hp阳性组和Hp阴性组中OLGA分期的增加呈负相关。Hp阳性组血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均高于Hp阴性组，而PGR水平低于Hp阴性组；Hp阳性组OLGA分期随着年龄的增长而增加，血清PG和OLGA分期在评估胃黏膜萎缩方面表现出一致的效用。Re等[15]认为血清 PGⅡ水平部分取决于Hp和宿主miRNA基因型之间的相互作用，胃癌患者和Hp感染患者的PGⅡ水平显著升高，PGR≤3.0比PGⅠ＜25 ng/ml的临界值可识别出更多的胃癌患者（15.0%比 8.8%）。

2 血清G-17检测

胃泌素由G细胞分泌，存在于胃窦和十二指肠，可用于评估胃黏膜的功能状态[16]，血清胃泌素水平升高通常表明胃黏膜萎缩的可能。G-17是一种由胃窦G细胞特异性分泌的蛋白质，其血清水平比血清总胃泌素能更准确地反映胃窦萎缩的严重程度[17]。在一项荟萃分析中发现，血清中G-17用作早期CAG的检测，其总体灵敏度为0.48，特异度为0.73[18]。Wang等[19]调查发现，在健康人群中，高水平G-17（＞15 pmol/L）与萎缩性胃炎风险增加相关，并认为高水平G-17预测胃癌癌前病变机制可能与萎缩使胃酸分泌减少，而血清G-17则会通过酸反馈调节增加有关。也有研究得出相反的结论，如Parhusip等[20]研究发现，随着萎缩的进展，G细胞数量减少导致胃泌素分泌减少，当胃窦部和胃体部萎缩共存时血清G-17则明显降低。

3 血清PG联合G-17检测

Magris等[21]研究发现，与无胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine tumors,gNETs）的患者相比，同时存在慢性萎缩性自身免疫性胃炎和gNETs的患者，PGR＜2.3、G-17≥29.6 pmol/L的可能性更大（P＜0.01），表明低PGR和高G-17水平是患有gNETs的慢性萎缩性自身免疫性胃炎患者的典型特征。单独的血清 PGⅠ、PGⅡ和G-17水平不足以诊断CAG，联合血清 PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp抗体的组合可以获得可接受的灵敏度和特异度来预测萎缩性胃炎[22]；在一项多中心研究中，该组合与萎缩胃组织学的内镜和活检结果具有很好的一致性[23]。

4 血清壁细胞抗体

胃质子泵H+、K+-ATPase存在于胃泌酸黏膜的壁细胞中，其功能是通过利用水解产生的能量，逆着浓度梯度运输 H+和K+，从而维持胃内的酸性环境。H+、K+-ATPases以异二聚体形式存在：其中α-亚基（ATP4A）包含催化位点并介导离子转运；β-亚基（ATP4B）起到稳定α-亚基的作用[24-25]。Lahner等[26-27]研究证实针对 H+、K+-ATPases的壁细胞抗体（parietal cell antibody,PCA）是CAG的潜在血清学标志物，可用于识别高危个体的CAG，特别是自身免疫性胃炎及广泛多灶性萎缩性胃炎。通过荧光素酶免疫沉淀法测量H+、K+-ATPases的单个α-亚基和β-亚基的自身抗体，通过ELISA法测量全局 PCA和PGⅠ，发现与非萎缩性胃炎相比，萎缩性胃炎患者ATP4A、ATP4B和PCA滴度均增加，而 PGⅠ减少（均 P＜0.01），ATP4B、ATP4A、PCA和PGⅠ灵敏度分别为77%、75%、69%和73%，特异度分别为 88%、88%、91%和 80%，若两者同时为阳性，萎缩性胃炎的灵敏度可达100%，特异度达95%。

5 其他血清学标志物

Liu等[28]研究发现hsa-miR-122-5p在CAG样本中显著上调，表明血清外泌体中的 hsa-miR-122-5p可能作为CAG诊断的潜在生物标志物。Liu等[29]发现血清外泌体 hsa-miR-122-5p联合胃泌素和PGR可提高CAG非侵入性筛查的准确度和特异度。Chao等[30]通过分析高通量全转录组测序数据，成对比较CAG与慢性非萎缩性胃炎的长链非编码RNA和mRNA水平，发现 NR-117090、ENST00000422847、ENST00000 583490、ENST00000488188和ENST00000459255等5种差异表达的长链非编码RNA可能参与CAG的发展，并可能用作诊断CAG的潜在生物标志物。Zhao等[31]研究证实水通道蛋白家族的成员水通道蛋白3（aquaporin 3,AQP3）在杯状细胞的细胞膜中特异性表达，并且AQP3的表达与胃肠化生的严重程度呈正相关。Han等[32]发现环指蛋白180启动子平均甲基化率（average methylation rates,AMR）、甲基化CpG位点计数和高甲基化CpG位点计数可能是胃癌与CAG的早期指标，在AMR＞0.153时，胃黏膜可能萎缩或癌变，其中 AMR＞0.316是胃癌和 CAG之间的最佳临界值。此外，还有研究认为Runt相关转录因3启动子区CpG13、CpG14和CpG15的甲基化可作为CAG诊断和临床治疗的生物标志物[33]。CAG患者中血清miR-101-3p表达水平低于正常对照组，联合PGⅠ及PGR诊断CAG，灵敏度为95.08%，特异度为80.00%[34]。

6 总结与展望

目前，CAG的诊断通常依靠内镜检查和病理学诊断。然而，内镜和组织学对黏膜萎缩的评估尚存在一些局限性，如内镜和组织病理学发现之间的相关性不高，不同观察者的内镜诊断存在分歧，以及因组织病理学检查不当导致定位不准确和误诊等。血清学标志物PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17的联合检测能有效地识别、确定萎缩的存在，但诊断临界值受不同地区、环境、Hp感染状态、胃黏膜炎症程度等多种因素的影响，当前阶段所设定的诊断临界值并不能完全有效满足临床需求，且新兴的生物学标志物如PCA、hsa-miR-122-5p等仍处在探讨阶段，不适宜临床的广泛推广。因此，一方面针对不同地区、不同Hp感染状态，综合分析得出适合自己地区的PG、G-17的诊断临界值仍是将来工作的重点；另一方面，探索寻求灵敏度、特异度更强的血清学标志物仍是未来努力的方向，争取达到血清学标志物与内镜活检结果的高度统一。